Rituximab (RTX) terapi hos patienter med aktiv TAO

Diffus autoimmun hyperthyroidisme eller Graves' sygdom (GD) er en almindelig tilstand, der hovedsageligt rammer kvinder med 2-3% prævalens. Den øgede produktion af skjoldbruskkirtelhormoner i GD er drevet af autoantistoffer rettet mod thyreoidea-stimulerende hormon (TSH)-receptoren (TRab). I de fleste tilfælde vil denne autoimmunitet også påvirke andre væv, frem for alt det orbitale væv ved mekanismer, der ikke er fuldt ud forstået - Thyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Symptomer og tegn kan være milde (grynethed, tørre øjne, hævede periorbitale, kemose, rødme)-moderat (dobbeltsyn, exophthalmia eller alvorlige (kompression af synsnerven, sår på hornhinden). Alvorlig-moderat okulært engagement i TAO ses hos cirka 10% af patienter med GD.

Ikke alene har hyperthyroidismen en markant indvirkning på mental sundhed, men tilstedeværelsen af ​​TAO har en yderligere negativ indvirkning på disse patienters velbefindende, selv mange år efter vellykket behandling af hyperthyroidismen. Det er blevet foreslået, at rygning og stress er negative prognostiske faktorer for forløbet af TAO, hvilket indikerer, at en ond cirkel. MR kan detektere tidligere ændringer end CT, der kan bruges til at forudsige forløbet af TAO.

Formålet med behandlingen er at bevare euthyreoidisme, som kan opnås med anti-thyreostatika (ATD), radiojodbehandling eller kirurgi (hvor patienter er forbehandlet med ATD) og at undgå TAO så længe som muligt. Hvis moderat-svær TAO opstår, er høj dosis, hvis intravenøse glukokortikoider (GC) guldstandarden taget i betragtning af bivirkningerne. Mange patienter er dog ikke-steroide respondere, og for dem kan der ikke tilbydes behandling bortset fra akut orbital dekompression, retro bulbar bestråling og senere rekonstruktiv kirurgi. Når patienter får tilbagefald umiddelbart efter steroider gives der ofte per orale steroider, selvom det ikke anbefales fra litteraturen.

Rituximab (RTX) er et muse-humant kimært antistof designet mod præ B- og modne B-lymfocytter, og som blokerer B-celleaktivering uden at påvirke regenereringen af ​​B-celler fra stamceller eller plasmacellernes immunoglobulinproduktion. TAO er en B-lymfocytmedieret sygdom og i to studier hæmmer RTX den aktive fase af TAO. I en undersøgelse af Khanna et al. observeres en positiv effekt fra RTX hos seks steroidresistente patienter med TAO med et fald i inflammationen i orbitten, selvom der ikke blev observeret nogen effekt på strabismus eller proptose. I et andet studie af Salvi et al sammenlignes RTX-behandling med steroider som en førstelinjebehandling for TAO og efter 30 ugers opfølgning i et ikke-randomiseret studiedesign. RTX reducerede aktiviteten og sværhedsgraden signifikant sammenlignet med steroidgruppen. Der blev ikke observeret tilbagefald i RTX-gruppen, men i steroidgruppen (10%). I RTX blev alle patienter forbedret, men i steroidgruppen kun 65%. Der var flere bivirkninger i steroidgruppen.

Udvælgelseskriterier Alle patienter med indikation for i.v GC vil blive evalueret til undersøgelsen. Patienterne rekrutteres fortløbende fra regionen, da vi er et tertielt henvisningscenter, og der gives ikke iv steroider til TAO på lokale hospitaler.

Patienter og studiedesign Alle patienter i alderen 18-70 år i den vestlige region i Sverige med TAO og indikation for iv GC (CAS ≥4) vil blive evalueret til dette prospektive åbne studie med RTX+MTX til GC non-responders. Hvis GC-respondent, men får tilbagefald efter 12 ugers iv GC-behandling, vil patienter blive randomiseret til RTX+MTX eller per oral GC+MTX. Hvis ikke-respondent efter 4 ugers intravenøs steroidinfusion, vil patienten være berettiget til RTX-behandling. Patienter ses til oftalmologiske og endokrine undersøgelser ved baseline, 4, 12, 18, 32, 44, 56 og 68 uger. Ved lignende lejligheder vil der blive udført antropometriske målinger, immunologiske markører og målinger af GC-effekter (ACTH-test, kropssammensætning (ikke alle lejligheder)). Ved baseline og efter 30 uger udføres højkvalitets MRI og Gallium (GA)-PET. Patienter, der gennemgår Ga-PET i en anden undersøgelse, der fokuserer på hypofysebilleddannelse (principal investigator HFN), vil fungere som kontroller for orbitale muskler. Målet med RTX-studiet er at rekruttere mindst 10 patienter i RTX-armen og sandsynligvis vil 40-50 patienter blive inkluderet.

Ingen undersøgelse med dette design er tidligere blevet offentliggjort. Den nuværende situation tilbyder ikke patienter, der ikke reagerer på GC eller med tilbagefald efter iv GC-infusioner, nogen effektiv behandling. Hvis RTX viser sig at være sikker og effektiv, vil fremtidige ikke-respondente patienter kunne få denne behandling. I små undersøgelser har RTX haft en god effekt i TAO, nogle gange endda bedre end GC og med færre bivirkninger. Det vil også lægge grunden til fremtidige studier, der sammenligner RTX og GC i et randomiseret studiedesign som førstelinjebehandling. Hvis GA-PET viser sig nyttigt i behandlingen af ​​patienter med TAO, kan det blive en rutineundersøgelse.