Rituksimabi (RTX) -hoito potilailla, joilla on aktiivinen TAO

Diffuusi autoimmuuninen hypertyreoosi tai Gravesin tauti (GD) on yleinen sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa naisiin, ja sen esiintyvyys on 2–3 %. Kilpirauhashormonien lisääntynyt tuotanto GD:ssä johtuu kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) reseptoria (TRAb) vastaan ​​suunnatuista autovasta-aineista. Useimmissa tapauksissa tämä autoimmuniteetti vaikuttaa myös muihin kudoksiin, ennen kaikkea silmäkuopan kudokseen mekanismeilla, joita ei täysin ymmärretä - Kilpirauhaseen liittyvä oftalmopatia (TAO). Oireet ja merkit voivat olla lieviä (hiekoitus, kuivat silmät, periorbitaalin turvotus, kemosi, punoitus) - kohtalaisia ​​(kaksoissilmänäkö, eksoftalmia tai vakavia (näköhermon puristus, sarveiskalvon haavaumat). Vakavaa tai kohtalaista silmäsairautta TAO:ssa havaitaan noin 10 %:lla GD-potilaista.

Kilpirauhasen liikatoiminnalla ei ole vain merkittävää vaikutusta mielenterveyteen, vaan TAO:n esiintymisellä on lisäksi negatiivinen vaikutus näiden potilaiden hyvinvointiin jopa monta vuotta kilpirauhasen liikatoiminnan onnistuneen hoidon jälkeen. On ehdotettu, että tupakointi ja stressi ovat negatiivisia ennustetekijöitä TAO:n kulussa, mikä osoittaa, että noidankehä. MRI voi havaita aikaisempia muutoksia kuin CT, jota voidaan käyttää ennustamaan TAO: n kulkua.

Hoidon tavoitteena on säilyttää eutyreoosi, joka voidaan saavuttaa tyrostaattisilla lääkkeillä (ATD), radiojodihoidolla tai leikkauksella (jossa potilaat ovat esihoitoa ATD:llä) ja välttää TAO:ta niin kauan kuin mahdollista. Jos keskivaikeaa tai vaikeaa TAO:ta esiintyy, suuret annokset, jos suonensisäiset glukokortikoidit (GC) ovat kultainen standardi sivuvaikutuksia huomioiden. Monet potilaat eivät kuitenkaan reagoi steroideihin, eikä heille voida tarjota muuta hoitoa kuin akuutti orbitaalin dekompressio, retrobulbaarisäteilytys ja myöhempi korjaava leikkaus. Kun potilaat uusiutuvat välittömästi steroidien jälkeen, annetaan usein suun kautta otettavia steroideja, vaikka niitä ei suositellakaan kirjallisuudessa.

Rituksimabi (RTX) on hiiren ja ihmisen kimeerinen vasta-aine, joka on suunniteltu pre-B- ja kypsiä B-lymfosyyttejä vastaan ​​ja joka estää B-solujen aktivaation vaikuttamatta B-solujen regeneroitumiseen kantasoluista tai plasmasolujen immunoglobuliinin tuotantoon. TAO on B-lymfosyyttivälitteinen sairaus ja kahdessa tutkimuksessa RTX estää TAO:n aktiivista vaihetta. Khannan et al. tekemässä tutkimuksessa RTX:n positiivinen vaikutus havaitaan kuudella steroidiresistentillä potilaalla, joilla on TAO, ja silmän tulehdus on vähentynyt, vaikka vaikutusta karsastukseen tai proptoosiin ei havaittu. Toisessa Salvin et al:n tutkimuksessa RTX-hoitoa verrataan steroideihin TAO:n ensilinjan hoitona ja 30 viikon seurannan jälkeen satunnaistetussa tutkimussuunnitelmassa. RTX vähensi aktiivisuutta ja vaikeutta merkittävästi verrattuna steroidiryhmään. Relapsia ei havaittu RTX-ryhmässä, mutta steroidiryhmässä (10 %). RTX:ssä kaikki potilaat paranivat, mutta steroidiryhmässä vain 65 %. Steroidiryhmässä oli enemmän sivuvaikutuksia.

Valintakriteerit Kaikki potilaat, joilla on indikaatio i.v GC:hen, arvioidaan tutkimuksessa. Potilaat rekrytoidaan peräkkäin alueelta, koska olemme kolmannen kerran lähetekeskus, eikä TAO:n suonensisäisiä steroideja anneta paikallisissa sairaaloissa.

Potilaat ja tutkimuksen suunnittelu Kaikki 18–70-vuotiaat potilaat Ruotsin länsialueella, joilla on TAO ja indikaatio iv GC:lle (CAS ≥4), arvioidaan tässä prospektiivisessa avoimessa tutkimuksessa RTX+MTX:llä GC-vastetta saaville potilaille. Jos GC-vastaaja, mutta uusiutuu 12 viikon iv GC-hoidon jälkeen, potilaat satunnaistetaan RTX+MTX- tai suun kautta otettavaan GC+MTX-ryhmään. Jos potilas ei vastaa neljän viikon suonensisäisen steroidi-infuusion jälkeen, potilas on oikeutettu RTX-hoitoon. Potilaat otetaan oftalmologisiin ja endokriinisiin tutkimuksiin lähtötilanteessa 4, 12, 18, 32, 44, 56 ja 68 viikolla. Vastaavissa tilanteissa suoritetaan antropometrisia mittauksia, immunologisia markkereita ja GC-vaikutusten mittauksia (ACTH-testi, kehon koostumus (ei kaikissa tapauksissa)). Lähtötilanteessa ja 30 viikon jälkeen suoritetaan korkealaatuinen MRI ja gallium (GA)-PET. Potilaat, joille tehdään Ga-PET toisessa aivolisäkkeen kuvantamiseen keskittyvässä tutkimuksessa (periaatteentutkija HFN), toimivat kiertoradan lihasten kontrollina. RTX-tutkimuksen tavoitteena on rekrytoida vähintään 10 potilasta RTX-haaraan ja todennäköisesti 40-50 potilasta otetaan mukaan.

Tällä mallilla ei ole aiemmin julkaistu tutkimusta. Nykyinen tilanne ei tarjoa tehokasta hoitoa potilaille, jotka eivät reagoi GC:hen tai joilla on uusiutumista iv GC-infuusioiden jälkeen. Jos RTX osoittautuu turvalliseksi ja tehokkaaksi, tulevat potilaat, joilla ei ole vastausta, voivat saada tämän hoidon. Pienissä tutkimuksissa RTX:llä on ollut hyvä vaikutus TAO:ssa, joskus jopa paremmin kuin GC ja vähemmän sivuvaikutuksia. Se luo pohjan myös tuleville tutkimuksille, joissa RTX:tä ja GC:tä verrataan satunnaistetussa tutkimussuunnitelmassa ensilinjan hoitona. Jos GA-PET osoittautuu hyödylliseksi TAO-potilaiden hoidossa, siitä voi tulla rutiinitutkimus.