Thérapie Rituximab (RTX) chez les patients avec TAO actif

L'hyperthyroïdie auto-immune diffuse ou maladie de Basedow (MG) est une affection courante affectant principalement les femmes avec une prévalence de 2 à 3 %. Dans la plupart des cas, cette auto-immunité affectera également d'autres tissus, surtout le tissu orbitaire par des mécanismes encore mal compris - l'ophtalmopathie thyroïdienne associée (OAT). Les symptômes et les signes peuvent être légers (sensation de sable, yeux secs, gonflement périorbitaire, chémosis, rougeur)-modérés (double vision oculaire, exophtalmie ou sévères (compression du nerf optique, ulcères cornéens). Un engagement oculaire grave à modéré dans le TAO est observé chez environ 10 % des patients atteints de GD.

Non seulement l'hyperthyroïdie a un impact marqué sur la santé mentale, mais la présence de TAO a un impact négatif supplémentaire sur le bien-être de ces patients, même plusieurs années après un traitement réussi de l'hyperthyroïdie. Il a été suggéré que le tabagisme et le stress sont des facteurs pronostiques négatifs pour l'évolution du TAO indiquant qu'il s'agit d'un cercle vicieux. L'IRM peut détecter des changements plus précoces que la TDM qui peuvent être utilisés pour prédire l'évolution du TAO.

Les objectifs du traitement sont de conserver l'euthyroïdie qui peut être obtenue par des médicaments antithyrostatiques (ATD), un traitement à l'iode radioactif ou une intervention chirurgicale (où les patients sont prétraités avec ATD) et d'éviter le plus longtemps possible le TAO. En cas de TAO modérée à sévère, une dose élevée si les glucocorticoïdes intraveineux (GC) sont l'étalon-or compte tenu des effets secondaires. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas aux stéroïdes et pour eux, aucun traitement, à l'exception de la décompression orbitaire aiguë, de l'irradiation rétro-bulbaire et de la chirurgie reconstructive ultérieure, ne peut être proposé. Lorsque les patients rechutent immédiatement après les stéroïdes, des stéroïdes per os sont souvent administrés, bien que la littérature ne le recommande pas.

Le rituximab (RTX) est un anticorps chimérique souris-humain conçu pour les lymphocytes pré-B et B matures et qui bloque l'activation des cellules B sans affecter la régénération des cellules B à partir des cellules souches ou la production d'immunoglobuline des plasmocytes. Le TAO est une maladie médiée par les lymphocytes B et dans deux études, le RTX inhibe la phase active du TAO. Dans une étude de Khanna et al, un effet positif du RTX est observé chez six patients résistants aux stéroïdes avec TAO avec une diminution de l'inflammation dans l'orbite, même si aucun effet sur le strabisme ou la proptose n'a été observé. Dans une autre étude de Salvi et al, le traitement RTX est comparé aux stéroïdes comme traitement de première ligne pour le TAO et après 30 semaines de suivi dans une étude non randomisée. RTX a diminué l'activité et la gravité de manière significative par rapport au groupe des stéroïdes. Aucune rechute n'a été observée dans le groupe RTX mais dans le groupe stéroïde (10%). Dans le RTX, tous les patients se sont améliorés, mais dans le groupe des stéroïdes, seulement 65 %. Il y avait plus d'effets secondaires dans le groupe des stéroïdes.

Critères de sélection Tous les patients avec indication pour GC i.v seront évalués pour l'étude. Les patients sont recrutés consécutivement dans la région car nous sommes un centre de référence tertiaire et les stéroïdes iv pour TAO ne sont pas administrés dans les hôpitaux locaux.

Patients et conception de l'étude Tous les patients âgés de 18 à 70 ans dans la région ouest de la Suède avec TAO et indication pour GC iv (CAS ≥4) seront évalués pour cette étude ouverte prospective avec RTX + MTX aux non-répondeurs GC. Si le GC répond mais rechute après 12 semaines de traitement iv GC, les patients seront randomisés pour recevoir RTX + MTX ou par GC + MTX oral. En cas de non-réponse après 4 semaines de perfusion intraveineuse de stéroïdes, le patient sera éligible au traitement RTX Les patients sont vus pour des examens ophtalmologiques et endocriniens au départ, 4, 12, 18, 32, 44, 56 et 68 semaines. À des occasions similaires, des mesures anthropométriques, des marqueurs immunologiques et des mesures des effets GC (test ACTH, composition corporelle (pas toutes les occasions)) seront effectués. Au départ et après 30 semaines, une IRM et une TEP au gallium (GA) de haute qualité sont réalisées. Les patients subissant Ga-PET dans une autre étude portant sur l'imagerie hypophysaire (chercheur principal HFN) serviront de témoins pour les muscles orbitaires. L'objectif de l'étude RTX est de recruter au moins 10 patients dans le bras RTX et probablement 40 à 50 patients seront inclus.

Aucune étude avec ce design n'a été publiée auparavant. La situation actuelle n'offre pas aux patients ne répondant pas aux GC ou en rechute après perfusions iv de GC un traitement efficace. Si le RTX s'avère sûr et efficace, les futurs patients non-répondants pourront bénéficier de ce traitement. Dans de petites études, les RTX ont eu un bon effet sur le TAO, parfois même mieux que le GC et avec moins d'effets secondaires. Cela jettera également les bases d'études futures comparant RTX et GC dans une conception d'étude randomisée en tant que traitement de première ligne. Si la GA-PET s'avère utile dans la prise en charge des patients atteints de TAO, elle peut devenir une investigation de routine.