Terapia rytuksymabem (RTX) u pacjentów z aktywnym TAO

Rozlana autoimmunologiczna nadczynność tarczycy lub choroba Gravesa-Basedowa (GD) jest częstym schorzeniem dotykającym głównie kobiety z 2-3% rozpowszechnieniem. Zwiększona produkcja hormonów tarczycy w ChRL jest napędzana przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko receptorowi hormonu tyreotropowego (TSH) (TRAb). W większości przypadków ta autoimmunizacja będzie miała wpływ również na inne tkanki, przede wszystkim na tkankę oczodołu, poprzez nie do końca poznany mechanizm – oftalmopatię tarczycową (TAO). Objawy i objawy mogą być łagodne (piasek, suchość oczu, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk, zaczerwienienie) umiarkowane (podwójne widzenie oczu, wytrzeszcz lub ciężkie (ucisk nerwu wzrokowego, owrzodzenie rogówki). Poważne lub umiarkowane zaangażowanie gałki ocznej w TAO obserwuje się u około 10% pacjentów z GD.

Nadczynność tarczycy ma nie tylko wyraźny wpływ na zdrowie psychiczne, ale obecność TAO dodatkowo negatywnie wpływa na samopoczucie tych pacjentów, nawet wiele lat po skutecznym leczeniu nadczynności tarczycy. Sugeruje się, że palenie tytoniu i stres są negatywnymi czynnikami prognostycznymi przebiegu TAO, wskazującymi na błędne koło. MRI może wykryć wcześniejsze zmiany niż CT, które można wykorzystać do przewidywania przebiegu TAO.

Celem leczenia jest utrzymanie eutyreozy, którą można osiągnąć za pomocą leków przeciwtyreostatycznych (ATD), leczenia jodem promieniotwórczym lub zabiegu chirurgicznego (gdzie pacjenci są wstępnie leczeni ATD) oraz jak najdłuższe unikanie TAO. Jeśli wystąpi umiarkowanie ciężki TAO, wysokie dawki dożylnych glikokortykosteroidów (GC) są złotym standardem, biorąc pod uwagę skutki uboczne. Jednak wielu pacjentów odpowiada na leczenie niesteroidowe i nie można im zaoferować żadnego leczenia poza ostrą dekompresją oczodołu, napromienianiem pozagałkowym i późniejszą operacją rekonstrukcyjną. Kiedy u pacjentów następuje nawrót zaraz po sterydach, często podaje się sterydy doustnie, chociaż nie jest to zalecane w literaturze.

Rytuksymab (RTX) jest mysio-ludzkim chimerycznym przeciwciałem skierowanym przeciwko pre-B i dojrzałym limfocytom B, które blokuje aktywację limfocytów B bez wpływu na regenerację limfocytów B z komórek macierzystych lub wytwarzanie immunoglobulin przez komórki plazmatyczne. TAO jest chorobą, w której pośredniczą limfocyty B iw dwóch badaniach RTX hamuje aktywną fazę TAO. W badaniu przeprowadzonym przez Khanna i wsp. zaobserwowano pozytywny wpływ RTX u sześciu steroidoopornych pacjentów z TAO ze zmniejszeniem stanu zapalnego oczodołu, mimo że nie zaobserwowano wpływu na zeza lub wytrzeszcz. W innym badaniu przeprowadzonym przez Salvi i wsp. porównano leczenie RTX ze steroidami jako leczenie pierwszego rzutu TAO i po 30 tygodniach obserwacji w nierandomizowanym schemacie badania. RTX znacznie zmniejszył aktywność i nasilenie w porównaniu z grupą sterydową. Nie zaobserwowano nawrotu w grupie RTX, ale w grupie sterydów (10%). W grupie RTX poprawa nastąpiła u wszystkich pacjentów, ale w grupie sterydowej tylko u 65%. W grupie sterydów było więcej skutków ubocznych.

Kryteria wyboru Wszyscy pacjenci ze wskazaniem do i.v GC zostaną poddani ocenie do badania. Pacjenci są rekrutowani kolejno z regionu, ponieważ jesteśmy ośrodkiem referencyjnym trzeciego stopnia, a miejscowe szpitale nie podają dożylnie sterydów do TAO.

Pacjenci i projekt badania Wszyscy pacjenci w wieku 18-70 lat z zachodniego regionu Szwecji z TAO i wskazaniem do iv GC (CAS ≥4) zostaną poddani ocenie w tym prospektywnym otwartym badaniu z udziałem RTX+MTX u osób niereagujących na GC. Jeśli u pacjenta wystąpił nawrót choroby po 12 tygodniach dożylnego leczenia GC, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy RTX+MTX lub doustnej GC+MTX. W przypadku braku odpowiedzi po 4 tygodniach dożylnego wlewu steroidu pacjent będzie kwalifikował się do leczenia RTX Pacjenci są przyjmowani na badania okulistyczne i endokrynologiczne na początku badania, 4, 12, 18, 32, 44, 56 i 68 tygodni. Przy podobnych okazjach wykonywane będą pomiary antropometryczne, markery immunologiczne oraz pomiary efektów GC (test ACTH, skład ciała (nie we wszystkich przypadkach)). Wyjściowo i po 30 tygodniach wykonuje się wysokiej jakości MRI i gal (GA)-PET. Pacjenci poddawani Ga-PET w innym badaniu skupiającym się na obrazowaniu przysadki (główny badacz HFN) będą służyć jako grupa kontrolna dla mięśni oczodołu. Celem badania RTX jest rekrutacja co najmniej 10 pacjentów do ramienia RTX i prawdopodobnie zostanie włączonych 40-50 pacjentów.

Żadne badanie z tym projektem nie zostało wcześniej opublikowane. Obecna sytuacja nie oferuje skutecznego leczenia pacjentom nieodpowiadającym na GC lub z nawrotami po dożylnym wlewie GC. Jeśli RTX okaże się bezpieczny i skuteczny, przyszli pacjenci niereagujący na leczenie będą mogli otrzymać to leczenie. W małych badaniach RTX miał dobry wpływ na TAO, czasami nawet lepszy niż GC iz mniejszą liczbą skutków ubocznych. Położy również podwaliny pod przyszłe badania porównujące RTX i GC w randomizowanym projekcie badania jako leczenie pierwszego rzutu. Jeśli GA-PET okaże się przydatny w leczeniu pacjentów z TAO, może stać się badaniem rutynowym.