Tratamiento con rituximab (RTX) en pacientes con TAO activa

El hipertiroidismo autoinmune difuso o enfermedad de Graves (EG) es una afección común que afecta principalmente a mujeres con una prevalencia del 2-3 %. En la mayoría de los casos, esta autoinmunidad afectará también a otros tejidos, sobre todo al tejido orbitario por mecanismos no del todo conocidos -Oftalmopatía asociada a tiroides (TAO). Los síntomas y signos pueden ser leves (arenilla, ojos secos, inflamación periorbitaria, quemosis, enrojecimiento)-moderados (visión doble, exoftalmía o severos (compresión del nervio óptico, úlceras corneales). El compromiso ocular grave-moderado en TAO se observa en aproximadamente el 10 % de los pacientes con EG.

El hipertiroidismo no solo tiene un impacto marcado en la salud mental, sino que la presencia de TAO tiene un impacto negativo adicional en el bienestar de estos pacientes, incluso muchos años después del tratamiento exitoso del hipertiroidismo. Se ha sugerido que el tabaquismo y el estrés son factores pronósticos negativos para el curso de la TAO indicando que se trata de un círculo vicioso. La resonancia magnética puede detectar cambios más tempranos que la TC que pueden usarse para predecir el curso de la TAO.

Los objetivos del tratamiento son retener el eutiroidismo, lo que se puede lograr con fármacos antitiroideos (ATD), tratamiento con yodo radiactivo o cirugía (donde los pacientes reciben tratamiento previo con ATD) y evitar la TAO el mayor tiempo posible. Si ocurre una OAT moderada-grave, las dosis altas de glucocorticoides (GC) intravenosos son el estándar de oro considerando los efectos secundarios. Sin embargo, muchos pacientes no responden a los esteroides y para ellos no se les puede ofrecer ningún tratamiento excepto la descompresión orbitaria aguda, la irradiación retrobulbar y la cirugía reconstructiva posterior. Cuando los pacientes recaen inmediatamente después de los esteroides, a menudo se administran esteroides por vía oral, aunque la literatura no los recomienda.

Rituximab (RTX) es un anticuerpo quimérico ratón-humano diseñado contra linfocitos pre B y B maduros y que bloquea la activación de las células B sin afectar la regeneración de las células B a partir de células madre o la producción de inmunoglobulina de las células plasmáticas. La TAO es una enfermedad mediada por linfocitos B y en dos estudios la RTX inhibe la fase activa de la TAO. En un estudio de Khanna et al se observa un efecto positivo de RTX en seis pacientes con OAT resistentes a esteroides con una disminución de la inflamación en la órbita, aunque no se observó ningún efecto sobre el estrabismo o la proptosis. En otro estudio de Salvi et al , el tratamiento con RTX se compara con los esteroides como tratamiento de primera línea para la OAT y después de 30 semanas de seguimiento en un diseño de estudio no aleatorizado. RTX disminuyó significativamente la actividad y la gravedad en comparación con el grupo de esteroides. No se observó recaída en el grupo RTX pero sí en el grupo esteroide (10%). En el RTX todos los pacientes mejoraron, pero en el grupo de esteroides solo el 65%. Hubo más efectos secundarios en el grupo de esteroides.

Criterios de selección Todos los pacientes con indicación de GC i.v serán evaluados para el estudio. Los pacientes se reclutan consecutivamente de la región, ya que somos un centro de referencia terciario y los esteroides intravenosos para TAO no se administran en los hospitales locales.

Pacientes y diseño del estudio Todos los pacientes de entre 18 y 70 años de la región occidental de Suecia con TAO e indicación de GC iv (CAS ≥4) serán evaluados para este estudio abierto prospectivo con RTX+MTX para no respondedores a GC. Si responde a GC pero recayó después de 12 semanas de tratamiento con GC iv, los pacientes se aleatorizarán a RTX+MTX o por GC+MTX oral. Si no responde después de 4 semanas de infusión intravenosa de esteroides, el paciente será elegible para el tratamiento con RTX. Los pacientes son vistos para investigaciones oftalmológicas y endocrinas al inicio, 4, 12, 18, 32, 44, 56 y 68 semanas. En ocasiones similares se realizarán mediciones antropométricas, marcadores inmunológicos y medidas de efectos GC (test de ACTH, composición corporal (no en todas las ocasiones)). Al inicio del estudio y después de 30 semanas, se realizan MRI y PET con galio (GA) de alta calidad. Los pacientes que se someten a Ga-PET en otro estudio que se centra en las imágenes de la hipófisis (investigador principal HFN) servirán como controles para los músculos orbitarios. El objetivo del estudio RTX es reclutar al menos 10 pacientes en el brazo RTX y probablemente se incluirán entre 40 y 50 pacientes.

No se ha publicado previamente ningún estudio con este diseño. La situación actual no ofrece a los pacientes que no responden a GC o con recaídas después de infusiones de GC iv ningún tratamiento eficaz. Si el RTX demuestra ser seguro y eficaz, los futuros pacientes que no respondan podrán recibir este tratamiento. En estudios pequeños, RTX ha tenido un buen efecto en TAO, a veces incluso mejor que GC y con menos efectos secundarios. También sentará las bases para futuros estudios que comparen RTX y GC en un diseño de estudio aleatorizado como tratamiento de primera línea. Si la GA-PET se muestra útil en el manejo de pacientes con OAT, puede convertirse en una investigación de rutina.