Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Rituximab (RTX) terápia aktív TAO-ban szenvedő betegeknél

2024. február 26. frissítette: Göteborg University

Rituximab (RTX) terápia szteroidrezisztens vagy intravénás szteroidok után kiújuló betegeknél aktív TAO-val

A pajzsmirigy-asszociált ophthalmopathia a Graves-kórban szenvedő betegek körülbelül 10%-ának a szemét érinti. A páciens megjelenését befolyásoló kiemelkedés és a fájdalom kombinációja gyakran súlyosan befolyásolja e betegek életminőségét.

Ennek a betegségnek a standard kezelése ma az intravénás glükokortikoidok metotrexáttal együtt. Ennek a vizsgálatnak a célja a rituximab hatásának értékelése azokon a betegeken, akik nem reagálnak a hagyományos terápiára, vagy visszaesnek azt követően.

A tanulmány áttekintése

Részletes leírás

A diffúz autoimmun pajzsmirigy-túlműködés vagy Graves-kór (GD) egy gyakori állapot, amely főként a nőket érinti 2-3%-os prevalenciával. GD-ben a pajzsmirigyhormonok fokozott termelődését a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) receptor (TRAb) elleni autoantitestek mozgatják. A legtöbb esetben ez az autoimmunitás más szövetekre is hatással lesz, mindenekelőtt az orbitális szövetekre, olyan mechanizmusok miatt, amelyeket nem teljesen tisztáztak – Thyroid Associate Ophthalmopathia (TAO). A tünetek és jelek lehetnek enyhék (csiszolódás, szemszárazság, szemkörnyéki duzzanat, chemosis, bőrpír) – közepesen súlyosak (kettős látás, exophthalmia) vagy súlyosak (látóideg-kompresszió, szaruhártya-fekélyek). Súlyos-közepes fokú okuláris érintettség a TAO-ban a GD-ben szenvedő betegek körülbelül 10%-ánál.

A hyperthyreosis nemcsak jelentős hatással van a mentális egészségre, de a TAO jelenléte további negatív hatással van ezeknek a betegeknek a jólétére, még sok évvel a hyperthyreosis sikeres kezelése után is. Feltételezték, hogy a dohányzás és a stressz negatív prognosztikai tényezők a TAO lefolyásában, ami azt jelzi, hogy egy ördögi kör. Az MRI korábbi változásokat észlelhet, mint a CT, amely felhasználható a TAO lefolyásának előrejelzésére.

A kezelés célja az euthyreosis megőrzése, amely antithyreostaticus gyógyszerekkel (ATD), radiojód kezeléssel vagy műtéttel érhető el (ahol a betegeket ATD-vel előkezelték), valamint a TAO elkerülése, ameddig csak lehetséges. Közepes-súlyos TAO esetén a nagy dózisú intravénás glükokortikoidok (GC) az arany standard a mellékhatásokat tekintve. Sok beteg azonban nem reagál a szteroidra, és számukra az akut orbitális dekompresszió, a retro bulbaris besugárzás és a későbbi rekonstrukciós műtét kivételével semmilyen kezelés nem ajánlható. Amikor a betegek azonnal kiújulnak a szteroidok szedése után, gyakran szájon át szteroidokat adnak, bár az irodalom nem javasolja.

A rituximab (RTX) egy egér-humán kiméra antitest, amelyet a pre-B és érett B-limfociták ellen terveztek, és blokkolja a B-sejtek aktiválását anélkül, hogy befolyásolná a B-sejtek őssejtekből történő regenerálódását vagy a plazmasejtek immunglobulintermelését. A TAO egy B-limfociták által közvetített betegség, és két vizsgálatban az RTX gátolja a TAO aktív fázisát. Khanna és munkatársai egy tanulmányában az RTX pozitív hatását figyelték meg hat szteroidrezisztens, TAO-ban szenvedő betegnél, a szemüreg gyulladásának csökkenésével, annak ellenére, hogy a strabismusra vagy a proptosisra nem volt hatással. Salvi és munkatársai egy másik tanulmányában az RTX-kezelést a szteroidokkal hasonlították össze, mint a TAO első vonalbeli kezelését és 30 hetes nyomon követést követően egy nem véletlenszerű vizsgálati tervben. Az RTX szignifikánsan csökkentette az aktivitást és a súlyosságot a szteroid csoporthoz képest. Relapszus nem volt megfigyelhető az RTX csoportban, de a szteroid csoportban (10%). Az RTX-ben minden beteg javult, de a szteroid csoportban csak 65%. A szteroidok csoportjában több mellékhatás volt.

Kiválasztási kritériumok Minden iv. GC indikációval rendelkező beteget értékelni kell a vizsgálatban. A betegeket egymás után toborozzák a régióból, mivel mi egy terciális beutalási központ vagyunk, és a helyi kórházakban nem adnak intravénás szteroidot a TAO-hoz.

Betegek és a vizsgálat felépítése Minden 18-70 éves, svédországi nyugati régióban TAO-val és iv. GC indikációval (CAS ≥4) szenvedő beteget értékelni fognak ebben a prospektív nyílt vizsgálatban, ahol RTX+MTX a GC-re nem reagáló betegeknél. Ha GC válaszadó, de 12 hetes iv. GC kezelés után kiújul, a betegeket RTX+MTX vagy orális GC+MTX csoportba soroljuk. Ha nem válaszolt 4 hét intravénás szteroid infúzió után, a beteg jogosult lesz RTX-kezelésre. A betegeket a kiindulási állapotban, a 4., 12., 18., 32., 44., 56. és 68. héten látják szemészeti és endokrin vizsgálatokra. Hasonló alkalmakkor antropometriai méréseket, immunológiai markereket és a GC hatások mérését (ACTH teszt, testösszetétel (nem minden esetben)) végezzük. Kiinduláskor és 30 hét után kiváló minőségű MRI-t és gallium (GA)-PET-et végeznek. A Ga-PET-en átesett betegek egy másik, az agyalapi mirigy képalkotására összpontosító vizsgálatban (a vizsgálati alapelv HFN) az orbitális izmok kontrolljaként szolgálnak majd. Az RTX-vizsgálat célja legalább 10 beteg bevonása az RTX-karba, és valószínűleg 40-50 beteget vonnak be.

Ezzel a tervvel korábban nem publikáltak tanulmányt. A jelenlegi helyzet nem kínál hatékony kezelést a GC-re nem reagáló vagy az iv. GC infúziók után visszaeső betegek számára. Ha az RTX biztonságosnak és hatékonynak bizonyul, a jövőben nem válaszoló betegek is megkaphatják ezt a kezelést. Kisebb vizsgálatokban az RTX jó hatást fejtett ki TAO-ban, néha még jobban is, mint a GC, és kevesebb mellékhatással. Ez egyúttal megalapozza a jövőbeli tanulmányokat is, amelyek az RTX-t és a GC-t egy randomizált vizsgálati tervben hasonlítják össze első vonalbeli kezelésként. Ha a GA-PET hasznosnak bizonyul a TAO-ban szenvedő betegek kezelésében, ez rutin vizsgálattá válhat.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

26

Fázis

  • 4. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

      • Gothenburg, Svédország
        • Center for Endocrinology and Metabolism, Sahlgrenska University Hospital
      • Gothenburg, Svédország
        • MedTech West, Institute of Neuro Science and Physiology, Department for Clinical Neuro Science and Rehabilitation, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg
      • Mölndal, Svédország
        • Department of Ophthalmology, Sahlgrenska University Hospital/Mölndal
      • Mölndal, Svédország
        • Department of Rheumatology, Sahlgrenska University Hospital/Mölndal
      • Stockholm, Svédország
        • Department of Radiology, Karolinska University Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

16 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • ◦ Férfi vagy nő 18-70 év közötti, TAO-val ≥ 4 (kevesebb, mint 3 hónap).
  • Euthyroid legalább 6 hétig

Kizárási kritériumok:

  • Dysthyroid opticus neuropathia (DON)
  • Fekélyes keratitis
  • Korábbi szteroidos kezelés TAO miatt (nem tartalmazza a TAO profilaxisát radiojód-kezeléssel kapcsolatban)
  • Korábbi kezelés Rituximabbal (MabThera®)
  • Pozitív hepatitis B vagy C szerológia.
  • Élő vakcina kézhezvétele az RTX+MTX randomizálás előtti 4 héten belül
  • Ismétlődő jelentős fertőzések vagy visszatérő bakteriális fertőzések az anamnézisben
  • Az a beteg, aki a vizsgálatot végzők véleménye szerint nem járhat el a jegyzőkönyvben.
  • Terhesség vagy szoptatás
  • Jelentős szívbetegség, beleértve a jelentős vagy kontrollálatlan aritmiát, vagy tüdőbetegség (beleértve az obstruktív tüdőbetegséget is).
  • Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
  • Egyidejű rosszindulatú vagy korábbi rosszindulatú daganatok.
  • Korábbi aktív tuberkulózis
  • Alkoholizmus
  • Alkohollal összefüggő májbetegség vagy más krónikus májbetegség
  • Csontvelő-depresszió leukopeniával, thrombocytopeniával vagy jelentős anémiával
  • Rheumatoid vagy más jelentős tüdőbetegség
  • Allergia a hatóanyagra vagy a gyógyszerekben vagy egérfehérjékben lévő bármely más anyagra
  • Aktív, súlyos fertőzések (például tuberkulózis, szepszis vagy opportunista fertőzések)
  • Súlyos immunszuppresszióban szenvedő betegek
  • Súlyos szívelégtelenség vagy súlyos, kontrollálatlan szívbetegség

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Nem véletlenszerű
  • Beavatkozó modell: Tényező hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Aktív összehasonlító: Nem válaszoló RTX+MTX

Közepesen súlyos TAO-ban szenvedő, 4-nél nagyobb gyulladásos CAS-értékkel rendelkező betegek, akik nem reagálnak iv. GC-re (deltaCAS <2 a kiindulási értékhez képest 4 hetes iv. GC után), vagy szteroidkezelés után relapszusban szenvednek (deltaCAS ≥2 és teljes CAS ≥4). a korábbi 12 hetes CAS méréshez képest. A rituximabot (1000 mg iv, 2 hét között) metotrexáttal (hetente egyszer 15-20 mg) kombinálják az antitestképződés kockázatának minimalizálása érdekében. Az MTX-et mindig RTX-szel kombinálják, és ebben a vizsgálatban soha nem adják monoterápiaként.

rituximab és metotrexát

A rituximab (RTX) egy egér-humán kiméra antitest, amelyet a (CD20) pre B és érett B limfociták ellen terveztek, és amely blokkolja a B-sejtek aktiválását anélkül, hogy befolyásolná a B-sejtek őssejtekből történő regenerálódását vagy a plazmasejtek immunglobulintermelését. A rituximabot hematológiai rosszindulatú daganatok (B-sejtes limfóma, krónikus limfatikus leukémia, Waldenströms-makroglobulinémia) és B-sejtes érintettséggel járó autoimmun betegségek, például rheumatoid arthritis, thrombocytopeniás purpura, SLE kezelésére használják.
Más nevek:
  • Rituxan
  • Mabthera
  • Zytux
  • L01XC02
Aktív összehasonlító: Visszaesés RTX+MTX
Azokat a betegeket, akik iv. GC-re (metilprednizolon iv.) reagálnak, de 6 hét után kiújulnak, vagy RTX+MTX-re vagy orális GC-re (po GC+MTX) rituximab és metotrexát csoportra osztják.
A rituximab (RTX) egy egér-humán kiméra antitest, amelyet a (CD20) pre B és érett B limfociták ellen terveztek, és amely blokkolja a B-sejtek aktiválását anélkül, hogy befolyásolná a B-sejtek őssejtekből történő regenerálódását vagy a plazmasejtek immunglobulintermelését. A rituximabot hematológiai rosszindulatú daganatok (B-sejtes limfóma, krónikus limfatikus leukémia, Waldenströms-makroglobulinémia) és B-sejtes érintettséggel járó autoimmun betegségek, például rheumatoid arthritis, thrombocytopeniás purpura, SLE kezelésére használják.
Más nevek:
  • Rituxan
  • Mabthera
  • Zytux
  • L01XC02
Aktív összehasonlító: Visszaesés GC+MTX után

Azokat a betegeket, akik iv. GC-re reagálnak, de 6 hét után visszaesnek, RTX+MTX-re vagy orális GC-re (po GC+MTX) randomizálják. Ez a hagyományos terápiás kar.

metotrexát és metilprednizolon

A perorális GC-t (30 mg-tól kezdődően lefelé) 15-20 mg MTX-vel / hét kombinálják a szükséges szteroid adag csökkentése érdekében.
Más nevek:
  • Prednizolon
Nincs beavatkozás: Visszaesés nélkül reagál
Azok a betegek, akik reagálnak az iv. GC-re, és a vizsgálat 18. hetében nincs visszaesésük.
Aktív összehasonlító: Metilprednizolon iv
A vizsgálatban részt vevő összes betegnél heti 500 mg metilprednizolon 4 hetes iv. A válaszreakciótól függően a betegeket nem reagálókként (és RTX-et és MTX-et kapnak) vagy reagálóként osztályozzák. A válaszadók metilprednizolon 500 mg/hét intravénás infúzióját folytatják 2 héten keresztül, majd 250 mg iv/hét 6 héten belül.
A Solumedrol egy intravénás glükokortikoid, amely a TAO aranystandardja. Minden beteg 500 mg/hét adaggal kezdi 4 hétig. A választ értékelik, és a betegeket véletlenszerűen nem reagálók vagy reagálók közé sorolják. A reagálók az arany standard kezelést folytatják, amely további 500 mg solumedrol/hét 2 héten belül, majd 250 mg/hét 6 héten belül.
Más nevek:
  • Solumedrol

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A klinikai aktivitási pontszám változása (a szemészeti jelek és tünetek összetett mérőszáma) a karok között
Időkeret: 4, 12, 18, 32 és 46 héten

Az elsődleges eredménymérés a Clinical Activity Score (CAS) szerinti válaszadó elemzés Mouritz és munkatársai szerint, valamint a European Group of Graves Orbitopathia (EUGOGO) konszenzusos nyilatkozata a válaszadó elemzésben. A válaszadó a CAS ≥2 javulása a kezelés előtti állapothoz képest. Ezt négy alkalommal lehet elemezni

  1. 4 hetes iv. szteroid kezelés a kiindulási értékhez képest
  2. A reagáló csoportban 12 hét a kiindulási értékhez képest
  3. A nem reagáló csoportban 18 hét a 4 héttel szemben
  4. A relapszus csoportban a 32. és 46. héten, szemben a 18. héttel
4, 12, 18, 32 és 46 héten
A klinikai aktivitási pontszám (a szemészeti jelek és tünetek összetett mérőszáma) összehasonlítása a karok között
Időkeret: 4, 12, 18, 32 és 46 héten

Az elsődleges eredménymérés a Clinical Activity Score (CAS) szerinti válaszadó elemzés Mouritz és munkatársai szerint, valamint a European Group of Graves Orbitopathia (EUGOGO) konszenzusos nyilatkozata a válaszadó elemzésben. A válaszadó a CAS ≥2 javulása a kezelés előtti állapothoz képest. Ezt négy alkalommal lehet elemezni

  1. 4 hetes iv. szteroid kezelés a kiindulási értékhez képest
  2. A reagáló csoportban 12 hét a kiindulási értékhez képest
  3. A nem reagáló csoportban 18 hét a 4 héttel szemben
  4. A relapszus csoportban a 32. és 46. héten, szemben a 18. héttel
4, 12, 18, 32 és 46 héten

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Átlagos/medián változás a CAS-ban (a szemészeti jelek és tünetek összetett mérőszáma Mouritz és munkatársai és az EUGOGO szerint
Időkeret: 12, 18, 32 és 46 hét

A CAS átlag/medián változása egy másodlagos mérési eredmény, és a következő helyen értékelhető:

  1. 12 hét a válaszadó csoportban a kiindulási értékhez képest
  2. 18 hét a nem reagáló csoportban, szemben a 4 héttel
  3. A relapszus csoportban a 32. és 46. héten összehasonlítva a 18. héttel a relapszus RTX+MTX és po GC+MTX kezelésével.
12, 18, 32 és 46 hét
A nemkívánatos (összetett mérték) események összehasonlítása a karok között
Időkeret: 4, 12, 18, 32 és 46 és 68 héten
A nemkívánatos eseményeket a tünetek és a glükóz anyagcserére és a testösszetételre gyakorolt ​​hatások tekintetében rögzítik
4, 12, 18, 32 és 46 és 68 héten
A gyulladás és a CAS MRI csillapításának összehasonlítása
Időkeret: Kiinduláskor és 30 héten
Az MRI-t a kiinduláskor és 30 hét után végezzük a gyulladás mértékének kimutatására. Ezt a CAS-pontszámhoz fogjuk hasonlítani
Kiinduláskor és 30 héten
Az orbitális izmok PET standardizált felvételi értékeinek dinamikus mérőszámának változásának összehasonlítása a gyulladás kimutatása céljából az MRI-n és a CAS-en
Időkeret: Kiinduláskor és 30 héten
Az orbitális izmok PET-ét az alapvonalon és 30 hét után végezzük
Kiinduláskor és 30 héten

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Helena Filipsson, Ass Prof, Sahlgrenska University Hospital, Sweden

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2011. december 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2020. február 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2024. december 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2015. január 20.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2015. február 27.

Első közzététel (Becsült)

2015. március 4.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. február 28.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. február 26.

Utolsó ellenőrzés

2024. február 1.

Több információ

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Rituximab

3
Iratkozz fel