Rituximab (RTX)-Therapie bei Patienten mit aktivem TAO

Diffuse autoimmune Hyperthyreose oder Morbus Basedow (GD) ist eine häufige Erkrankung, von der hauptsächlich Frauen mit einer Prävalenz von 2-3 % betroffen sind. Die erhöhte Produktion von Schilddrüsenhormonen bei GD wird durch Autoantikörper angetrieben, die gegen den Thyreoidea-stimulierenden Hormon (TSH)-Rezeptor (TRab) gerichtet sind. In den meisten Fällen betrifft diese Autoimmunität auch andere Gewebe, vor allem das orbitale Gewebe durch nicht vollständig verstandene Mechanismen – Thyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Die Symptome und Anzeichen können leicht (Körnung, trockene Augen, periorbitale Schwellung, Chemosis, Rötung) bis mäßig (Doppelaugensehen, Exophthalmie) oder schwer (Sehnervkompression, Hornhautgeschwüre) sein. Bei etwa 10 % der Patienten mit GD wird eine schwere bis mittelschwere Augenbeteiligung bei TAO beobachtet.

Die Hyperthyreose hat nicht nur einen deutlichen Einfluss auf die psychische Gesundheit, sondern das Vorhandensein von TAO wirkt sich zusätzlich negativ auf das Wohlbefinden dieser Patienten aus, selbst viele Jahre nach erfolgreicher Behandlung der Hyperthyreose. Es wurde vermutet, dass Rauchen und Stress negative prognostische Faktoren für den Verlauf von TAO sind, was auf einen Teufelskreis hindeutet. Die MRT kann frühere Veränderungen als die CT erkennen, die zur Vorhersage des TAO-Verlaufs verwendet werden können.

Behandlungsziele sind der Erhalt der Euthyreose, was durch Antithyreostatika (ATD), Radiojodbehandlung oder Operation (bei Patienten mit ATD vorbehandelt) erreicht werden kann, und die Vermeidung von TAO so lange wie möglich. Bei Auftreten einer mittelschweren TAO sind hochdosierte intravenöse Glukokortikoide (GC) unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen der Goldstandard. Viele Patienten sprechen jedoch nicht auf Steroide an, und für sie kann keine Behandlung außer akuter orbitaler Dekompression, retrobulbärer Bestrahlung und späterer rekonstruktiver Chirurgie angeboten werden. Wenn Patienten unmittelbar nach der Steroideinnahme einen Rückfall erleiden, werden häufig orale Steroide verabreicht, obwohl dies in der Literatur nicht empfohlen wird.

Rituximab (RTX) ist ein chimärer Maus-Mensch-Antikörper, der gegen Prä-B- und reife B-Lymphozyten entwickelt wurde und die Aktivierung von B-Zellen blockiert, ohne die Regeneration von B-Zellen aus Stammzellen oder die Immunglobulinproduktion der Plasmazellen zu beeinträchtigen. TAO ist eine B-Lymphozyten-vermittelte Erkrankung und in zwei Studien hemmt RTX die aktive Phase von TAO. In einer Studie von Khanna et al. wurde eine positive Wirkung von RTX bei sechs steroidresistenten Patienten mit TAO mit einer Verringerung der Entzündung in der Orbita beobachtet, obwohl keine Wirkung auf Strabismus oder Proptosis beobachtet wurde. In einer anderen Studie von Salvi et al. wird die RTX-Behandlung mit Steroiden als Erstlinienbehandlung für TAO und nach 30-wöchiger Nachbeobachtung in einem nicht randomisierten Studiendesign verglichen. RTX verringerte die Aktivität und den Schweregrad signifikant im Vergleich zur Steroidgruppe. In der RTX-Gruppe wurde kein Rückfall beobachtet, aber in der Steroidgruppe (10 %). In der RTX-Gruppe verbesserten sich alle Patienten, in der Steroidgruppe jedoch nur 65 %. In der Steroidgruppe traten mehr Nebenwirkungen auf.

Auswahlkriterien Alle Patienten mit Indikation für i.v. GC werden für die Studie bewertet. Die Patienten werden fortlaufend aus der Region rekrutiert, da wir ein tertiales Überweisungszentrum sind und iv Steroide für TAO in örtlichen Krankenhäusern nicht verabreicht werden.

Patienten und Studiendesign Alle Patienten im Alter von 18–70 Jahren in der westlichen Region Schwedens mit TAO und Indikation für iv GC (CAS ≥4) werden für diese prospektive offene Studie mit RTX+MTX bei GC-Non-Respondern bewertet. Wenn GC-Responder, aber nach 12 Wochen iv GC-Behandlung rezidivierend, werden die Patienten zu RTX+MTX oder per oralem GC+MTX randomisiert. Wenn der Patient nach 4 Wochen intravenöser Steroidinfusion nicht anspricht, kommt der Patient für eine RTX-Behandlung in Frage. Die Patienten werden für ophthalmologische und endokrine Untersuchungen zu Studienbeginn, 4, 12, 18, 32, 44, 56 und 68 Wochen gesehen. Bei ähnlichen Gelegenheiten werden anthropometrische Messungen, immunologische Marker und Messungen von GC-Effekten (ACTH-Test, Körperzusammensetzung (nicht alle Gelegenheiten)) durchgeführt. Zu Studienbeginn und nach 30 Wochen wird eine hochwertige MRT und Gallium (GA)-PET durchgeführt. Patienten, die sich einer Ga-PET in einer anderen Studie unterziehen, die sich auf die Bildgebung der Hypophyse konzentriert (Hauptprüfer HFN), werden als Kontrollen für die Orbitalmuskulatur dienen. Das Ziel der RTX-Studie ist es, mindestens 10 Patienten in den RTX-Arm zu rekrutieren, und wahrscheinlich werden 40-50 Patienten aufgenommen.

Bisher wurde keine Studie mit diesem Design veröffentlicht. Die gegenwärtige Situation bietet den Patienten, die nicht auf GC ansprechen oder mit Rezidiven nach iv GC-Infusionen keine wirksame Behandlung. Wenn sich der RTX als sicher und wirksam erweist, können künftige nicht ansprechende Patienten diese Behandlung erhalten. In kleinen Studien hat RTX bei TAO eine gute Wirkung gezeigt, manchmal sogar besser als GC und mit weniger Nebenwirkungen. Es wird auch den Grundstein für zukünftige Studien legen, die RTX und GC in einem randomisierten Studiendesign als Erstlinienbehandlung vergleichen. Wenn sich GA-PET bei der Behandlung von Patienten mit TAO als nützlich erweist, kann es zu einer Routineuntersuchung werden.