Rituximab (RTX) terapi hos pasienter med aktiv TAO

Diffus autoimmun hypertyreose eller Graves sykdom (GD) er en vanlig tilstand som hovedsakelig rammer kvinner med 2-3 % prevalens. Den økte produksjonen av skjoldbruskkjertelhormoner i GD er drevet av autoantistoffer rettet mot thyreoideastimulerende hormon (TSH)-reseptoren (TRab). I de fleste tilfeller vil denne autoimmuniteten også påvirke andre vev, fremfor alt orbitalvevet ved mekanismer som ikke er fullt ut forstått -Thyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Symptomer og tegn kan være milde (grisete, tørre øyne, hovne periorbitale, kjemose, rødhet)-moderat (dobbeltsyn, eksoftalmi eller alvorlig (synsnervekompresjon, hornhinnesår). Alvorlig-moderat okulært engasjement i TAO sees hos omtrent 10 % av pasientene med GD.

Ikke bare har hypertyreose en markant innvirkning på mental helse, men tilstedeværelsen av TAO har en ytterligere negativ innvirkning på velvære for disse pasientene, selv mange år etter vellykket behandling av hypertyreose. Det har blitt antydet at røyking og stress er negative prognostiske faktorer for løpet av TAO, noe som indikerer at en ond sirkel. MR kan oppdage tidligere endringer enn CT som kan brukes til å forutsi forløpet av TAO.

Målet med behandlingen er å beholde eutyreose som kan oppnås ved anti-tyreostatika (ATD), radiojodbehandling eller kirurgi (hvor pasienter er forhåndsbehandlet med ATD) og å unngå TAO så lenge som mulig. Hvis moderat-alvorlig TAO oppstår, er høy dose hvis intravenøse glukokortikoider (GC) gullstandarden tatt i betraktning bivirkningene. Mange pasienter er imidlertid ikke-steroide respondere og for dem kan ingen behandling bortsett fra akutt orbital dekompresjon, retro bulbar bestråling og senere rekonstruktiv kirurgi tilbys. Når pasienter får tilbakefall umiddelbart etter steroider gis det ofte per orale steroider, men det er ikke anbefalt fra litteraturen.

Rituximab (RTX) er et muse-humant kimært antistoff designet mot pre B- og modne B-lymfocytter og som blokkerer B-celleaktivering uten å påvirke regenereringen av B-celler fra stamceller eller plasmacellenes immunglobulinproduksjon. TAO er en B-lymfocyttmediert sykdom og i to studier hemmer RTX den aktive fasen av TAO. I en studie av Khanna et al er en positiv effekt fra RTX observert hos seks steroidresistente pasienter med TAO med en reduksjon av betennelsen i orbiten, selv om ingen effekt på strabismus eller proptose ble observert. I en annen studie av Salvi et al sammenlignes RTX-behandling med steroider som førstelinjebehandling for TAO og etter 30 ukers oppfølging i et urandomisert studiedesign. RTX reduserte aktiviteten og alvorlighetsgraden betydelig sammenlignet med steroidgruppen. Ingen tilbakefall ble observert i RTX-gruppen, men i steroidgruppen (10 %). I RTX ble alle pasienter bedre, men i steroidgruppen bare 65 %. Det var flere bivirkninger i steroidgruppen.

Utvalgskriterier Alle pasienter med indikasjon for i.v GC vil bli evaluert for studien. Pasientene rekrutteres fortløpende fra regionen da vi er et tertiell henvisningssenter og iv steroider for TAO gis ikke på lokalsykehus.

Pasienter og studiedesign Alle pasienter i alderen 18-70 år i den vestlige regionen i Sverige med TAO og indikasjon for iv GC (CAS ≥4) vil bli evaluert for denne prospektive åpne studien med RTX+MTX til GC non-responders. Hvis GC-respondent men får tilbakefall etter 12 uker med iv GC-behandling, vil pasientene bli randomisert til RTX+MTX eller per oral GC+MTX. Hvis ikke-respondent etter 4 uker med intravenøs steroidinfusjon vil pasienten være kvalifisert for RTX-behandling. Pasienter ses for oftalmologiske og endokrine undersøkelser ved baseline, 4, 12, 18, 32, 44, 56 og 68 uker. Ved lignende anledninger vil det bli utført antropometriske målinger, immunologiske markører og mål på GC-effekter (ACTH-test, kroppssammensetning (ikke alle anledninger)). Ved baseline og etter 30 uker utføres høykvalitets MR og Gallium (GA)-PET. Pasienter som gjennomgår Ga-PET i en annen studie med fokus på hypofyseavbildning (hovedetterforsker HFN) vil fungere som kontroller for orbitale muskler. Målet med RTX-studien er å rekruttere minst 10 pasienter i RTX-armen og trolig vil 40-50 pasienter inkluderes.

Ingen studie med dette designet er tidligere publisert. Den nåværende situasjonen tilbyr ikke pasienter som ikke reagerer på GC eller med tilbakefall etter iv GC-infusjoner, noen effektiv behandling. Hvis RTX viser seg å være trygg og effektiv, vil fremtidige ikke-respondente pasienter kunne få denne behandlingen. I små studier har RTX hatt god effekt i TAO, noen ganger enda bedre enn GC og med mindre bivirkninger. Det vil også legge grunnlaget for fremtidige studier som sammenligner RTX og GC i et randomisert studiedesign som førstelinjebehandling. Hvis GA-PET viser seg nyttig i behandlingen av pasienter med TAO, kan det bli en rutineundersøkelse.