Rituximab (RTX) terapi hos patienter med aktiv TAO

Diffus autoimmun hypertyreos eller Graves sjukdom (GD) är ett vanligt tillstånd som främst drabbar kvinnor med 2-3 % prevalens. Den ökade produktionen av sköldkörtelhormoner i GD drivs av autoantikroppar riktade mot receptorn för sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) (TRab). I de flesta fall kommer denna autoimmunitet även att påverka andra vävnader, framför allt orbitalvävnaden genom mekanismer som inte är helt förstått - Thyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Symtom och tecken kan vara milda (grisighet, torra ögon, svullna periorbitala, kemos, rodnad) - måttliga (dubbelseende, exoftalmi eller svåra (kompression av synnerven, sår på hornhinnan). Allvarligt måttligt okulärt engagemang i TAO ses hos cirka 10 % av patienterna med GD.

Inte bara har hypertyreos en markant inverkan på den mentala hälsan, utan förekomsten av TAO har en ytterligare negativ inverkan på dessa patienters välbefinnande, även många år efter framgångsrik behandling av hypertyreos. Det har föreslagits att rökning och stress är negativa prognostiska faktorer för TAO-förloppet, vilket indikerar att en ond cirkel. MRT kan upptäcka tidigare förändringar än CT som kan användas för att förutsäga förloppet av TAO.

Syftet med behandlingen är att bibehålla eutyreos som kan uppnås med antityreostatika (ATD), radiojodbehandling eller kirurgi (där patienter förbehandlas med ATD) och att undvika TAO så länge som möjligt. Om måttlig-svår TAO uppstår, är hög dos om intravenösa glukokortikoider (GC) guldstandarden med tanke på biverkningarna. Många patienter är emellertid icke-steroida responders och för dem kan ingen behandling förutom akut orbital dekompression, retro bulbar bestrålning och senare rekonstruktiv kirurgi erbjudas. När patienter får återfall omedelbart efter steroider ges ofta perorala steroider även om det inte rekommenderas från litteraturen.

Rituximab (RTX) är en mus-human chimär antikropp designad mot pre B- och mogna B-lymfocyter och som blockerar B-cellsaktivering utan att påverka regenereringen av B-celler från stamceller eller plasmacellernas immunglobulinproduktion. TAO är en B-lymfocytmedierad sjukdom och i två studier hämmar RTX den aktiva fasen av TAO. I en studie av Khanna et al observerades en positiv effekt från RTX hos sex steroidresistenta patienter med TAO med en minskning av inflammationen i orbitan, även om ingen effekt på skelning eller proptos observerades. I en annan studie av Salvi et al jämförs RTX-behandling med steroider som förstahandsbehandling för TAO och efter 30 veckors uppföljning i en orandomiserad studiedesign. RTX minskade aktiviteten och svårighetsgraden signifikant jämfört med steroidgruppen. Inget återfall observerades i RTX-gruppen utan i steroidgruppen (10%). I RTX förbättrades alla patienter, men i steroidgruppen endast 65 %. Det fanns fler biverkningar i steroidgruppen.

Urvalskriterier Alla patienter med indikation för i.v GC kommer att utvärderas för studien. Patienterna rekryteras i följd från regionen då vi är ett tertiellt remisscenter och iv steroider för TAO ges inte på lokala sjukhus.

Patienter och studiedesign Alla patienter i åldern 18-70 år i västra regionen i Sverige med TAO och indikation för iv GC (CAS ≥4) kommer att utvärderas för denna prospektiva öppna studie med RTX+MTX till GC non-responders. Om GC-respondent men återfaller efter 12 veckors iv GC-behandling, kommer patienter att randomiseras till RTX+MTX eller per oral GC+MTX. Om icke-respondent efter 4 veckors intravenös steroidinfusion kommer patienten att vara berättigad till RTX-behandling. Patienter ses för oftalmologiska och endokrina undersökningar vid baslinjen, 4, 12, 18, 32, 44, 56 och 68 veckor. Vid liknande tillfällen kommer antropometriska mätningar, immunologiska markörer och mätningar av GC-effekter (ACTH-test, kroppssammansättning (inte alla tillfällen)) att utföras. Vid baslinjen och efter 30 veckor utförs högkvalitativ MRT och Gallium (GA)-PET. Patienter som genomgår Ga-PET i en annan studie som fokuserar på hypofysavbildning (principiell utredare HFN) kommer att fungera som kontroller för orbitala muskler. Syftet med RTX-studien är att rekrytera minst 10 patienter i RTX-armen och troligen kommer 40-50 patienter att inkluderas.

Ingen studie med denna design har tidigare publicerats. Den nuvarande situationen erbjuder inte patienter som inte svarar på GC eller med återfall efter iv GC-infusioner någon effektiv behandling. Om RTX visar sig vara säker och effektiv kommer framtida icke-svarande patienter att kunna få denna behandling. I små studier har RTX haft god effekt vid TAO, ibland till och med bättre än GC och med mindre biverkningar. Det kommer också att lägga grunden för framtida studier som jämför RTX och GC i en randomiserad studiedesign som förstahandsbehandling. Om GA-PET visar sig vara användbart vid behandling av patienter med TAO kan det bli en rutinundersökning.