活動性TAO患者におけるリツキシマブ（RTX）療法

びまん性自己免疫性甲状腺機能亢進症またはバセドウ病 (GD) は、主に女性に 2 ～ 3% の有病率で影響を与える一般的な状態です。GD での甲状腺ホルモン産生の増加は、甲状腺刺激ホルモン (TSH) 受容体 (TRab) に対する自己抗体によって引き起こされます。 ほとんどの場合、この自己免疫は、他の組織、とりわけ完全には理解されていないメカニズムによって眼窩組織にも影響を与えます - 甲状腺関連眼症 (TAO)。 症状および徴候は、軽度 (ザラザラ感、ドライアイ、眼窩周囲の腫れ、結膜浮腫、発赤) から中等度 (複眼視力、眼球突出症) または重度 (視神経圧迫、角膜潰瘍) の場合があります。 GD 患者の約 10% で、TAO における重度から中程度の眼の関与が見られます。

甲状腺機能亢進症はメンタルヘルスに顕著な影響を与えるだけでなく、甲状腺機能亢進症の治療が成功してから何年も経った後でも、TAOの存在はこれらの患者の健康にさらに悪影響を及ぼします. 喫煙とストレスは、TAO の経過の予後を左右する因子であることが示唆されており、悪循環を示しています。 MRI は、TAO の経過を予測するために使用できる CT よりも早い変化を検出する可能性があります。

治療の目的は、抗甲状腺薬（ATD）、放射性ヨウ素治療または手術（患者がATDで前治療されている場合）によって達成できる甲状腺機能正常症を維持し、TAOをできるだけ長く避けることです. 中等度から重度のTAOが発生した場合、静脈内グルココルチコイド（GC）の場合は高用量が副作用を考慮したゴールドスタンダードです. しかし、多くの患者は非ステロイド応答者であり、急性眼窩減圧術、眼球後方照射、およびその後の再建手術以外の治療は提供できません。 ステロイドの直後に患者が再発した場合、文献からは推奨されていませんが、しばしば経口ステロイドが投与されます。

リツキシマブ (RTX) は、プレ B リンパ球および成熟 B リンパ球向けに設計されたマウスとヒトのキメラ抗体であり、幹細胞からの B 細胞の再生や形質細胞の免疫グロブリン産生に影響を与えることなく、B 細胞の活性化をブロックします。 TAO は B リンパ球が介在する疾患であり、2 つの研究で RTX は TAO の活動期を阻害します。 Khanna らの研究では、斜視や眼球突出への影響は観察されなかったにもかかわらず、RTX による正の効果が TAO の 6 人のステロイド抵抗性患者で観察され、眼窩の炎症が減少しました。 Salvi らによる別の研究では、無作為化されていない研究デザインで、RTX 治療が TAO の第一選択治療としてステロイドと比較され、30 週間の追跡調査が行われました。 RTX は、ステロイド群と比較して活動性と重症度を大幅に低下させました。 RTX 群では再発は認められなかったが、ステロイド群 (10%) では再発が認められなかった。 RTX ではすべての患者が改善しましたが、ステロイド群ではわずか 65% でした。 ステロイド群ではより多くの副作用がありました。

選択基準 静脈内GCの適応があるすべての患者が研究のために評価されます。 私たちは三次紹介センターであり、地元の病院ではTAOの静脈内ステロイドが投与されていないため、患者は地域から連続して募集されます.

患者と研究デザイン スウェーデン西部地域の 18 ～ 70 歳のすべての患者で、TAO および iv GC の適応症 (CAS ≥4) を有する患者は、RTX + MTX を使用したこの前向きオープン研究で GC 非応答者に対して評価されます。 GC応答者であるが、静脈内GC治療の12週間後に再発した場合、患者はRTX + MTXまたは経口GC + MTXごとに無作為化されます。 ステロイドの静脈内注入の4週間後に無反応の場合、患者はRTX治療の対象となります。患者は、ベースライン、4、12、18、32、44、56、および68週間で眼科および内分泌検査を受けます。 同様の機会に、人体測定、免疫学的マーカー、およびGC効果の測定（ACTHテスト、体組成（すべての場合ではありません））が行われます。 ベースライン時および 30 週間後に、高品質の MRI およびガリウム (GA)-PET が実施されます。 下垂体イメージングに焦点を当てた別の研究で Ga-PET を受けている患者 (主治医 HFN) は、眼窩筋のコントロールとして機能します。 RTX 研究の目的は、RTX 群に少なくとも 10 人の患者を募集することであり、おそらく 40 ～ 50 人の患者が含まれる予定です。

このデザインの研究は以前に公開されていません。 現在の状況では、GC に反応しない患者、または静脈内 GC 注入後に再発した患者に効果的な治療法は提供されていません。 RTX が安全で効果的であることが証明されれば、将来の無反応患者もこの治療を受けることができるようになります。 小規模な研究では、RTX は TAO に良い効果をもたらし、時には GC よりも効果があり、副作用が少ない. また、第一選択治療としての無作為試験デザインで RTX と GC を比較する将来の試験の土台を築くことにもなります。 GA-PET が TAO 患者の管理に役立つことが示されれば、日常的な調査になる可能性があります。