Léčba rituximabem (RTX) u pacientů s aktivním TAO

Difuzní autoimunitní hypertyreóza neboli Gravesova choroba (GD) je běžný stav postihující především ženy s 2-3% prevalencí Zvýšená produkce hormonů štítné žlázy u GD je řízena autoprotilátkami namířenými proti receptoru hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) (TRab). Ve většině případů tato autoimunita ovlivní i jiné tkáně, především orbitální tkáň mechanismy, které nejsou plně objasněny - Thyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Příznaky a příznaky mohou být mírné (krupavost, suché oči, periorbitální otoky, chemóza, zarudnutí) - střední (dvojité vidění očí, exoftalmie nebo závažné (komprese zrakového nervu, vředy na rohovce). Závažné až střední oční zapojení u TAO je pozorováno přibližně u 10 % pacientů s GD.

Hypertyreóza má nejen výrazný dopad na duševní zdraví, ale přítomnost TAO má další negativní dopad na pohodu těchto pacientů, a to i mnoho let po úspěšné léčbě hypertyreózy. Bylo navrženo, že kouření a stres jsou negativními prognostickými faktory pro průběh TAO, což naznačuje, že jde o začarovaný kruh. MRI může detekovat dřívější změny než CT, které lze použít k predikci průběhu TAO.

Cílem léčby je zachovat eutyreózu, které lze dosáhnout antityreostatickými léky (ATD), léčbou radiojódem nebo chirurgickým zákrokem (kde jsou pacienti předléčeni ATD) a vyhnout se TAO co nejdéle. Pokud se objeví středně závažné TAO, vysoká dávka, pokud jsou intravenózní glukokortikoidy (GC) zlatým standardem s ohledem na nežádoucí účinky. Mnoho pacientů však nereaguje na steroidy a kromě akutní orbitální dekomprese, retrobulbárního ozáření a pozdějších rekonstrukčních operací jim nelze nabídnout žádnou léčbu. Když pacienti relabují ihned po steroidech, často se podávají perorálně steroidy, i když to není doporučeno z literatury.

Rituximab (RTX) je myší-lidská chimérická protilátka navržená proti pre B a zralým B lymfocytům, která blokuje aktivaci B lymfocytů, aniž by ovlivnila regeneraci B lymfocytů z kmenových buněk nebo produkci imunoglobulinů v plazmatických buňkách. TAO je onemocnění zprostředkované B-lymfocyty a ve dvou studiích RTX inhibuje aktivní fázi TAO. Ve studii Khanny et al byl pozorován pozitivní účinek RTX u šesti pacientů rezistentních na steroidy s TAO se snížením zánětu v očnici, i když nebyl pozorován žádný účinek na strabismus nebo proptózu. V jiné studii Salvi et al je léčba RTX srovnávána se steroidy jako léčba první linie pro TAO a po 30 týdnech sledování v nerandomizovaném designu studie. RTX významně snížil aktivitu a závažnost ve srovnání se steroidní skupinou. Žádný relaps nebyl pozorován ve skupině RTX, ale ve skupině steroidů (10 %). Ve skupině RTX se všichni pacienti zlepšili, ale ve skupině steroidů pouze 65 %. Ve skupině steroidů bylo více vedlejších účinků.

Kritéria výběru Pro studii budou hodnoceni všichni pacienti s indikací k i.v GC. Pacienti jsou rekrutováni postupně z regionu, protože jsme terciální referenční centrum a iv steroidy pro TAO nejsou podávány v místních nemocnicích.

Pacienti a design studie Všichni pacienti ve věku 18-70 let v západní oblasti ve Švédsku s TAO a indikací pro iv GC (CAS ≥4) budou hodnoceni v této prospektivní otevřené studii s RTX+MTX pro nereagující na GC. Pokud respondent GC, ale recidivuje po 12 týdnech iv GC léčby, budou pacienti randomizováni k RTX+MTX nebo k perorálnímu GC+MTX. Pokud pacient po 4 týdnech intravenózní infuze steroidů neodpovídá, bude způsobilý pro léčbu RTX. Pacienti jsou sledováni na oftalmologická a endokrinní vyšetření na začátku, 4, 12, 18, 32, 44, 56 a 68 týdnů. Při podobných příležitostech budou prováděna antropometrická měření, imunologické markery a měření účinků GC (ACTH test, složení těla (ne vždy)). Na začátku a po 30 týdnech se provádí vysoce kvalitní MRI a Gallium (GA)-PET. Pacienti podstupující Ga-PET v jiné studii zaměřené na zobrazování hypofýzy (hlavní řešitel HFN) budou sloužit jako kontroly pro orbitální svaly. Cílem studie RTX je získat alespoň 10 pacientů v rameni RTX a pravděpodobně bude zahrnuto 40–50 pacientů.

Žádná studie s tímto designem nebyla dosud publikována. Současná situace nenabízí pacientům nereagujícím na GC nebo s relapsy po iv GC infuzích žádnou účinnou léčbu. Pokud se RTX prokáže jako bezpečná a účinná, budoucí neresponzující pacienti budou moci tuto léčbu získat. V malých studiích měla RTX dobrý účinek na TAO, někdy dokonce lepší než GC as menšími vedlejšími účinky. Položí také půdu pro budoucí studie, které porovnávají RTX a GC v randomizovaném uspořádání studie jako léčbu první linie. Pokud se GA-PET ukáže jako užitečný při léčbě pacientů s TAO, může se stát rutinním vyšetřením.