Terapia con rituximab (RTX) in pazienti con TAO attivo

L'ipertiroidismo autoimmune diffuso o morbo di Graves (GD) è una condizione comune che colpisce principalmente le donne con una prevalenza del 2-3%. Nella maggior parte dei casi, questa autoimmunità colpirà anche altri tessuti, soprattutto il tessuto orbitale con meccanismi non del tutto chiari -Tyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Sintomi e segni possono essere lievi (granulosità, secchezza oculare, tumefazione periorbitale, chemosi, arrossamento)-moderati (visione dell'occhio doppio, esoftalmia o gravi (compressione del nervo ottico, ulcere corneali). L'impegno oculare grave-moderato nella TAO è osservato in circa il 10% dei pazienti con GD.

Non solo l'ipertiroidismo ha un marcato impatto sulla salute mentale, ma la presenza di TAO ha un ulteriore impatto negativo sul benessere di questi pazienti, anche molti anni dopo il successo del trattamento dell'ipertiroidismo. È stato suggerito che il fumo e lo stress siano fattori prognostici negativi per il decorso della TAO, indicando un circolo vizioso. La risonanza magnetica può rilevare cambiamenti precedenti rispetto alla TC che possono essere utilizzati per prevedere il decorso della TAO.

Gli obiettivi del trattamento sono di mantenere l'eutiroidismo che può essere ottenuto con farmaci antitireostatici (ATD), trattamento con iodio radioattivo o intervento chirurgico (dove i pazienti sono pretrattati con ATD) e di evitare la TAO il più a lungo possibile. Se si verifica TAO moderata-grave, la dose elevata se i glucocorticoidi (GC) per via endovenosa sono il gold standard considerando gli effetti collaterali. Tuttavia, molti pazienti sono responder non steroidei e per loro non può essere offerto alcun trattamento ad eccezione della decompressione orbitale acuta, dell'irradiazione retrobulbare e della successiva chirurgia ricostruttiva. Quando i pazienti ricadono subito dopo gli steroidi spesso vengono somministrati steroidi per via orale sebbene non raccomandati dalla letteratura.

Rituximab (RTX) è un anticorpo chimerico topo-umano progettato contro i linfociti B pre B e B maturi e che blocca l'attivazione delle cellule B senza influenzare la rigenerazione delle cellule B dalle cellule staminali o la produzione di immunoglobuline delle plasmacellule. TAO è una malattia mediata dai linfociti B e in due studi RTX inibisce la fase attiva di TAO. In uno studio di Khanna et al. è stato osservato un effetto positivo da RTX in sei pazienti resistenti agli steroidi con TAO con una diminuzione dell'infiammazione nell'orbita, anche se non è stato osservato alcun effetto su strabismo o proptosi. In un altro studio di Salvi et al, il trattamento con RTX viene confrontato con gli steroidi come trattamento di prima linea per TAO e dopo 30 settimane di follow-up in un disegno di studio non randomizzato. RTX ha ridotto significativamente l'attività e la gravità rispetto al gruppo steroidi. Nessuna ricaduta è stata osservata nel gruppo RTX ma nel gruppo steroidi (10%). Nel RTX tutti i pazienti sono migliorati, ma nel gruppo steroidi solo il 65%. Ci sono stati più effetti collaterali nel gruppo steroidi.

Criteri di selezione Tutti i pazienti con indicazione per iv GC saranno valutati per lo studio. I pazienti vengono reclutati consecutivamente dalla regione in quanto siamo un centro di riferimento terziario e gli steroidi iv per TAO non vengono somministrati negli ospedali locali.

Pazienti e disegno dello studio Tutti i pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni nella regione occidentale della Svezia con TAO e indicazione per iv GC (CAS ≥4) saranno valutati per questo studio prospettico aperto con RTX + MTX a GC non responsivi. Se GC risponde ma recidiva dopo 12 settimane di trattamento con GC iv, i pazienti saranno randomizzati a RTX + MTX o per GC + MTX orale. Se non risponde dopo 4 settimane di infusione endovenosa di steroidi, il paziente sarà idoneo per il trattamento con RTX I pazienti vengono visitati per indagini oftalmologiche ed endocrine al basale, 4, 12, 18, 32, 44, 56 e 68 settimane. In occasioni simili verranno eseguite misurazioni antropometriche, marcatori immunologici e misurazioni degli effetti GC (test ACTH, composizione corporea (non tutte le occasioni)). Al basale e dopo 30 settimane viene eseguita la risonanza magnetica di alta qualità e la PET con gallio (GA). I pazienti sottoposti a Ga-PET in un altro studio incentrato sull'imaging ipofisario (ricercatore principale HFN) fungeranno da controlli per i muscoli orbitali. Lo scopo dello studio RTX è reclutare almeno 10 pazienti nel braccio RTX e probabilmente saranno inclusi 40-50 pazienti.

Nessuno studio con questo disegno è stato precedentemente pubblicato. La situazione attuale non offre ai pazienti che non rispondono a GC o con recidive dopo infusioni di GC ev alcun trattamento efficace. Se l'RTX si dimostrerà sicuro ed efficace, i futuri pazienti non rispondenti potranno ricevere questo trattamento. In piccoli studi RTX ha avuto un buon effetto in TAO, a volte anche migliore di GC e con meno effetti collaterali. Inoltre getterà le basi per studi futuri che confrontino RTX e GC in un disegno di studio randomizzato come trattamento di prima linea. Se la GA-PET si dimostra utile nella gestione dei pazienti con TAO, potrebbe diventare un'indagine di routine.