Rituximab (RTX) -therapie bij patiënten met actieve TAO

Diffuse auto-immuunhyperthyreoïdie of de ziekte van Graves (GD) is een veel voorkomende aandoening die voornamelijk vrouwen treft met een prevalentie van 2-3%. De verhoogde productie van schildklierhormonen bij GD wordt veroorzaakt door auto-antilichamen die gericht zijn tegen de thyroïdstimulerend hormoon (TSH)-receptor (TRab). In de meeste gevallen zal deze auto-immuniteit ook andere weefsels aantasten, vooral het orbitale weefsel door mechanismen die niet volledig worden begrepen - Thyroid Associate Ophthalmopathy (TAO). Symptomen en tekenen kunnen mild zijn (korreligheid, droge ogen, gezwollen periorbitaal, chemose, roodheid) tot matig (dubbeloogzien, exoftalmie) of ernstig (compressie van de oogzenuw, hoornvlieszweren). Ernstige tot matige oculaire betrokkenheid bij TAO wordt gezien bij ongeveer 10% van de patiënten met GD.

Niet alleen heeft de hyperthyreoïdie een duidelijke invloed op de geestelijke gezondheid, maar de aanwezigheid van TAO heeft ook een bijkomende negatieve invloed op het welzijn van deze patiënten, zelfs vele jaren na een succesvolle behandeling van de hyperthyreoïdie. Er is gesuggereerd dat roken en stress negatieve prognostische factoren zijn voor het beloop van TAO, wat aangeeft dat het een vicieuze cirkel is. MRI kan eerdere veranderingen detecteren dan CT die kunnen worden gebruikt om het beloop van TAO te voorspellen.

Het doel van de behandeling is om euthyreoïdie te behouden, wat kan worden bereikt door antithyreostatische geneesmiddelen (ATD), behandeling met radioactief jodium of chirurgie (waarbij patiënten worden voorbehandeld met ATD) en om TAO zo lang mogelijk te vermijden. Als matige tot ernstige TAO optreedt, zijn hoge doses als intraveneuze glucocorticoïden (GC) de gouden standaard gezien de bijwerkingen. Veel patiënten reageren echter niet op steroïden en voor hen kan geen behandeling worden aangeboden, behalve acute orbitale decompressie, retrobulbaire bestraling en latere reconstructieve chirurgie. Bij patiënten die direct terugvallen worden steroïden vaak per oraal gegeven, hoewel dit niet wordt aanbevolen vanuit de literatuur.

Rituximab (RTX) is een chimeer antilichaam van muis en mens dat is ontwikkeld voor pre-B-lymfocyten en rijpe B-lymfocyten en dat de activering van B-cellen blokkeert zonder de regenerering van B-cellen uit stamcellen of de immunoglobulineproductie van plasmacellen te beïnvloeden. TAO is een door B-lymfocyten gemedieerde ziekte en in twee onderzoeken remt RTX de actieve fase van TAO. In een studie van Khanna et al. wordt bij zes steroïde-resistente patiënten met TAO een positief effect van RTX waargenomen met een afname van de ontsteking in de oogkas, hoewel er geen effect op strabisme of proptosis werd waargenomen. In een ander onderzoek door Salvi et al. wordt RTX-behandeling vergeleken met steroïden als eerstelijnsbehandeling voor TAO en na 30 weken follow-up in een niet-gerandomiseerde onderzoeksopzet. RTX verminderde de activiteit en ernst aanzienlijk in vergelijking met de steroïdengroep. Er werd geen terugval waargenomen in de RTX-groep maar in de steroïdengroep (10%). In de RTX verbeterden alle patiënten, maar in de steroïdengroep slechts 65%. Er waren meer bijwerkingen in de steroïdengroep.

Selectiecriteria Alle patiënten met een indicatie voor i.v. GC zullen worden geëvalueerd voor de studie. De patiënten worden achtereenvolgens uit de regio gerekruteerd, aangezien we een tertieel verwijzingscentrum zijn en iv-steroïden voor TAO niet worden gegeven in lokale ziekenhuizen.

Patiënten en onderzoeksopzet Alle patiënten van 18-70 jaar in de westelijke regio van Zweden met TAO en indicatie voor iv GC (CAS ≥4) zullen worden geëvalueerd voor deze prospectieve open studie met RTX+MTX voor GC-non-responders. Als GC-respondent maar terugvalt na 12 weken iv GC-behandeling, worden patiënten gerandomiseerd naar RTX+MTX of per orale GC+MTX. Als de patiënt na 4 weken intraveneuze steroïde-infusie niet reageert, komt hij in aanmerking voor RTX-behandeling. Patiënten worden gezien voor oogheelkundig en endocrien onderzoek bij baseline, 4, 12, 18, 32, 44, 56 en 68 weken. Bij soortgelijke gelegenheden zullen antropometrische metingen, immunologische markers en metingen van GC-effecten (ACTH-test, lichaamssamenstelling (niet alle gelegenheden)) worden uitgevoerd. Bij baseline en na 30 weken wordt hoogwaardige MRI en Gallium (GA)-PET uitgevoerd. Patiënten die Ga-PET ondergaan in een ander onderzoek gericht op beeldvorming van de hypofyse (hoofdonderzoeker HFN) zullen dienen als controles voor orbitale spieren. Het doel van de RTX-studie is om ten minste 10 patiënten in de RTX-arm te werven en waarschijnlijk zullen er 40-50 patiënten worden opgenomen.

Er is nog geen studie met dit ontwerp gepubliceerd. De huidige situatie biedt patiënten die niet reageren op GC of met recidieven na iv GC-infusies geen effectieve behandeling. Als de RTX veilig en effectief blijkt te zijn, kunnen toekomstige niet-responderende patiënten deze behandeling krijgen. In kleine studies hebben RTX een goed effect gehad bij TAO, soms zelfs beter dan GC en met minder bijwerkingen. Het zal ook de basis leggen voor toekomstige studies die RTX en GC vergelijken in een gerandomiseerde onderzoeksopzet als eerstelijnsbehandeling. Als GA-PET nuttig blijkt bij de behandeling van patiënten met TAO, kan het een routineonderzoek worden.