Terapia com rituximabe (RTX) em pacientes com TAO ativa

O hipertireoidismo autoimune difuso ou doença de Graves (DG) é uma condição comum que afeta principalmente mulheres com prevalência de 2-3%. Na maioria dos casos, esta auto-imunidade afetará também outros tecidos, sobretudo o tecido orbital por mecanismos não totalmente compreendidos - Oftalmopatia Associada à Tireoide (TAO). Os sintomas e sinais podem ser leves (aspereza, olhos secos, edema periorbital, quemose, vermelhidão)-moderados (visão dupla, exoftalmia) ou graves (compressão do nervo óptico, úlceras da córnea). O comprometimento ocular moderado a grave na TAO é observado em aproximadamente 10% dos pacientes com DG.

O hipertireoidismo não apenas tem um impacto marcante na saúde mental, mas a presença de TAO tem um impacto negativo adicional no bem-estar desses pacientes, mesmo muitos anos após o tratamento bem-sucedido do hipertireoidismo. Tem sido sugerido que o tabagismo e o estresse são fatores prognósticos negativos para o curso da TAO, indicando um círculo vicioso. A ressonância magnética pode detectar alterações mais precoces do que a TC, que podem ser usadas para prever o curso da TAO.

Os objetivos do tratamento são manter o eutireoidismo, que pode ser alcançado por drogas antitireostáticas (ATD), tratamento com radioiodo ou cirurgia (onde os pacientes são pré-tratados com ATD) e evitar TAO o maior tempo possível. Se ocorrer OAT moderada a grave, altas doses de glicocorticóides (GC) intravenosos são o padrão-ouro considerando os efeitos colaterais. No entanto, muitos pacientes não respondem a esteróides e, para eles, nenhum tratamento, exceto descompressão orbital aguda, irradiação retrobulbar e cirurgia reconstrutiva posterior, pode ser oferecido. Quando os pacientes recaem imediatamente após a administração de esteróides, geralmente por esteróides orais, embora não seja recomendado pela literatura.

O rituximabe (RTX) é um anticorpo quimérico camundongo-humano desenvolvido contra linfócitos pré-B e B maduros e que bloqueia a ativação de células B sem afetar a regeneração de células B a partir de células-tronco ou a produção de imunoglobulinas de células plasmáticas. A TAO é uma doença mediada por linfócitos B e, em dois estudos, o RTX inibe a fase ativa da TAO. No estudo de Khanna et al foi observado um efeito positivo do RTX em seis pacientes com OAT resistentes a esteróides com diminuição da inflamação na órbita, embora não tenha sido observado efeito sobre estrabismo ou proptose. Em outro estudo de Salvi et al, o tratamento com RTX é comparado com esteróides como tratamento de primeira linha para TAO e após 30 semanas de acompanhamento em um desenho de estudo não randomizado. O RTX diminuiu significativamente a atividade e a gravidade em comparação com o grupo de esteroides. Nenhuma recidiva foi observada no grupo RTX, mas no grupo esteroide (10%). No RTX todos os pacientes melhoraram, mas no grupo esteroide apenas 65%. Houve mais efeitos colaterais no grupo de esteroides.

Critérios de seleção Todos os pacientes com indicação de GC i.v serão avaliados para o estudo. Os pacientes são recrutados consecutivamente na região, pois somos um centro de referência tercial e esteróides iv para TAO não são administrados em hospitais locais.

Pacientes e desenho do estudo Todos os pacientes com idades entre 18-70 anos na região oeste da Suécia com TAO e indicação para iv GC (CAS ≥4) serão avaliados para este estudo prospectivo aberto com RTX+MTX para GC não respondedores. Se responderem ao GC, mas recidivarem após 12 semanas de tratamento iv GC, os pacientes serão randomizados para RTX+MTX ou por GC+MTX oral. Se não responder após 4 semanas de infusão intravenosa de esteroides, o paciente será elegível para tratamento com RTX. Os pacientes são vistos para investigações oftalmológicas e endócrinas no início do estudo, 4, 12, 18, 32, 44, 56 e 68 semanas. Em ocasiões semelhantes serão realizadas medidas antropométricas, marcadores imunológicos e medidas dos efeitos do GC (teste de ACTH, composição corporal (nem todas as ocasiões)). No início e após 30 semanas, MRI de alta qualidade e Gálio (GA)-PET são realizados. Pacientes submetidos a Ga-PET em outro estudo com foco em imagens da hipófise (principal investigador HFN) servirão como controles para os músculos orbitais. O objetivo do estudo RTX é recrutar pelo menos 10 pacientes no braço RTX e provavelmente 40-50 pacientes serão incluídos.

Nenhum estudo com este desenho foi publicado anteriormente. A situação atual não oferece aos pacientes que não respondem ao GC ou com recaídas após infusões iv de GC qualquer tratamento eficaz. Se o RTX se mostrar seguro e eficaz, os futuros pacientes não respondentes poderão receber esse tratamento. Em pequenos estudos, o RTX teve um bom efeito na TAO, às vezes até melhor que o GC e com menos efeitos colaterais. Também preparará o terreno para estudos futuros que comparem RTX e GC em um desenho de estudo randomizado como tratamento de primeira linha. Se GA-PET se mostrar útil no manejo de pacientes com OAT, pode se tornar uma investigação de rotina.