Терапия ритуксимабом (RTX) у пациентов с активным TAO

Диффузный аутоиммунный гипертиреоз или болезнь Грейвса (БГ) является распространенным заболеванием, в основном поражающим женщин с распространенностью 2-3%. Повышенная продукция гормонов щитовидной железы при БГ обусловлена ​​аутоантителами, направленными против рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) (TRab). В большинстве случаев этот аутоиммунитет также влияет на другие ткани, прежде всего на ткань орбиты, по механизмам, которые до конца не изучены. Симптомы и признаки могут быть легкими (песок, сухость глаз, отек периорбитальной области, хемоз, покраснение) и умеренными (двоение в глазах, экзофтальм) или тяжелыми (компрессия зрительного нерва, язвы роговицы). Серьезное или умеренное поражение глаз при ОТА наблюдается примерно у 10% пациентов с БГ.

Мало того, что гипертиреоз оказывает заметное влияние на психическое здоровье, наличие ОТАО оказывает дополнительное негативное влияние на самочувствие этих пациентов даже спустя много лет после успешного лечения гипертиреоза. Было высказано предположение, что курение и стресс являются негативными прогностическими факторами для течения ТАО, указывая на порочный круг. МРТ может обнаружить более ранние изменения, чем КТ, которые можно использовать для прогнозирования течения ТАО.

Целями лечения являются сохранение эутиреоза, которого можно достичь с помощью антитиреостатических препаратов (АТД), лечения радиоактивным йодом или хирургического вмешательства (где пациенты предварительно лечатся АТД), и как можно дольше избегать ТАО. При умеренно-тяжелом ОАС золотым стандартом с учетом побочных эффектов являются высокие дозы внутривенных глюкокортикоидов (ГК). Однако многие пациенты не отвечают на стероиды, и им не может быть предложено никакого лечения, кроме острой орбитальной декомпрессии, ретробульбарного облучения и последующей реконструктивной хирургии. Когда у пациентов возникает рецидив сразу после приема стероидов, часто назначают пероральные стероиды, хотя в литературе это не рекомендуется.

Ритуксимаб (RTX) представляет собой химерное антитело мыши-человека, предназначенное для пре-В- и зрелых В-лимфоцитов, которое блокирует активацию В-клеток, не влияя на регенерацию В-клеток из стволовых клеток или выработку иммуноглобулина плазматическими клетками. TAO является заболеванием, опосредованным B-лимфоцитами, и в двух исследованиях RTX ингибирует активную фазу TAO. В исследовании Khanna et al положительный эффект от RTX наблюдается у шести резистентных к стероидам пациентов с TAO с уменьшением воспаления в орбите, хотя не наблюдалось влияния на косоглазие или экзофтальм. В другом исследовании, проведенном Salvi et al., лечение RTX сравнивается со стероидами в качестве лечения первой линии для TAO и после 30 недель наблюдения в нерандомизированном исследовании. RTX значительно снизил активность и тяжесть по сравнению с группой стероидов. В группе RTX рецидива не наблюдалось, но в группе стероидов (10%). В RTX все пациенты улучшились, но в группе стероидов только у 65%. В группе стероидов было больше побочных эффектов.

Критерии отбора Все пациенты с показаниями для в/в ГК будут оцениваться для участия в исследовании. Пациенты набираются последовательно из региона, поскольку мы являемся третичным центром направления, и внутривенные стероиды для TAO не назначаются в местных больницах.

Пациенты и дизайн исследования Все пациенты в возрасте 18–70 лет в западном регионе Швеции с ТАО и показаниями для в/в ГК (CAS ≥4) будут оцениваться в этом проспективном открытом исследовании с РТКС+МТ у неответивших на ГК. Если ответ на ГК, но рецидив после 12 недель внутривенного лечения ГК, пациенты будут рандомизированы для получения ГК + метотрексат или для перорального приема ГК + метотрексат. При отсутствии ответа после 4 недель внутривенной инфузии стероидов пациент будет иметь право на лечение RTX. Пациенты проходят офтальмологическое и эндокринное обследование на исходном уровне, через 4, 12, 18, 32, 44, 56 и 68 недель. В подобных случаях будут проводиться антропометрические измерения, иммунологические маркеры и измерения эффектов ГК (тест на АКТГ, состав тела (не во всех случаях)). Исходно и через 30 недель проводится высококачественная МРТ и ПЭТ с галлием (ГА). Пациенты, подвергающиеся Ga-PET в другом исследовании, посвященном визуализации гипофиза (главный исследователь HFN), будут служить контролем для орбитальных мышц. Целью исследования RTX является набор не менее 10 пациентов в группу RTX, и, вероятно, будет включено 40-50 пациентов.

Ни одно исследование с таким дизайном ранее не публиковалось. Существующая ситуация не предлагает эффективного лечения пациентам, не отвечающим на ГК, или с рецидивами после в/в инфузий ГК. Если RTX окажется безопасным и эффективным, будущие пациенты, не ответившие на лечение, смогут получить это лечение. В небольших исследованиях RTX продемонстрировал хороший эффект при TAO, иногда даже лучше, чем GC, и с меньшим количеством побочных эффектов. Это также заложит основу для будущих исследований, в которых сравнивают RTX и GC в рандомизированном дизайне исследования в качестве терапии первой линии. Если ГА-ПЭТ окажется полезной для лечения пациентов с ТАО, она может стать рутинным исследованием.