Taselisib (GDC-0032) 联合抗 HER2 疗法治疗晚期 HER2+ 乳腺癌患者的 Ib 期剂量递增试验

纳入标准：

• 转移性、局部晚期或局部复发性乳腺癌
• 经组织学证实的 HER2+ 浸润性乳腺癌
• 符合 RECIST v1.1 的可测量或不可测量疾病
• 既往治疗 - 允许使用曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)。 之前接受过 Taselisib (GDC-0032) 或 BYL-719 治疗的患者被排除在外。 对先前治疗线的数量没有限制。
• ECOG 体能状态 0 或 1

• 正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • 总胆红素 < 1.5 X 机构正常上限。 对于吉尔伯特综合征患者，直接胆红素应在机构正常范围内
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) < 2.5 X 机构正常上限
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  • 空腹血糖 ≤ 120 mg/dL 且 HbA1c < 7%
• 左心室射血分数≥50%
• 有生育能力的女性（包括接受过输卵管结扎的女性）必须在计划开始使用 Taselisib 之前 14 天内进行有记录的阴性妊娠试验。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 对于第 2 部分：患者必须拥有适合活检的组织，并且必须愿意接受研究性活检。 为本方案的目的而尝试进行研究性活检程序并且获得的组织不充分的患者不需要进行重复活检以继续方案。

排除标准：

• 进入研究前 2 周内接受过抗癌治疗，或因 2 周前服用药物引起的急性不良事件尚未恢复的患者。 允许在进入研究前 ≥ 2 周对骨转移进行姑息性放疗。
• 既往接受过 PI3 激酶、AKT 或 mTOR 抑制剂的治疗，其中患者经历了 ≥ 3 级药物相关的不良事件，或者会增加其他 PI3K 相关毒性的风险
• 目前正在接受任何其他调查代理人。 如果任何药物相关毒性已完全解决，则允许在计划开始研究治疗前 2 周内使用研究药物进行治疗
• 计划开始研究治疗前 4 周内进行过大手术
• 计划开始研究治疗前 3 周内发生重大外伤

• 排除已知的未经治疗的脑转移。 如果满足以下标准，则 CNS 转移的治疗史是可以的：

  • 存在中枢神经系统以外的疾病。
  • 在完成 CNS 定向治疗和筛选放射学研究之间没有中期进展的证据
  • 无颅内出血或脊髓出血病史
  • 不需要抗惊厥药来控制症状
  • 从完成 CNS 放疗到第 1 周期第 1 天与从显着（≥ 3 级）急性毒性中恢复且无需持续使用皮质类固醇之间至少间隔 3 周
• 归因于与本研究中使用的 Taselisib 药物制剂或其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应或超敏反应史。
• 接受任何 CYP3A4 抑制剂药物或物质。
• 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的情况
• 活动性小肠或大肠炎症，如克罗恩病或溃疡性结肠炎
• 需要抗高血糖药物的 1 型或 2 型糖尿病（例如 二甲双胍、格列吡嗪、胰岛素）
• 软脑膜疾病是当前恶性肿瘤的唯一表现
• 先天性长 QT 综合征或 QTc > 500 毫秒
• 需要药物治疗的活动性充血性心力衰竭或室性心律失常
• 在开始研究治疗之前需要连续 2 周每周进行大量腹腔穿刺的不受控制的腹水
• 需要静脉注射 (IV) 抗生素的活动性感染
• 需要任何每日补充氧气的患者
• 不受控制的低镁血症、低钾血症或低钙血症，定义为尽管有足够的电解质补充或管理，但仍低于机构的正常下限 (LLN)
• 需要继续使用双膦酸盐或狄诺塞麦治疗的症状性高钙血症
• 具有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化
• ≥2 级周围神经病变
• 任何其他疾病、活动性或不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、肺功能障碍、代谢功能障碍、精神疾病/社交情况、体格检查结果或临床实验室检查结果这将限制对研究要求的遵守。

• 有生育能力的妇女（< 1 年闭经）或性活跃的男性未采取充分的避孕措施（或实行完全禁欲）。

  • 有生育能力的女性患者必须承诺使用可靠且适当的避孕方法，直至最后一剂研究治疗结束后至少 7 个月。
  • 有育龄伴侣的男性患者必须同意使用屏障避孕方法（避孕套），此外还要让他们的伴侣在试验期间和最后一剂研究治疗后的 7 个月内使用另一种避孕方法。
• 孕妇和哺乳期妇女。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
• 无法或不愿吞服药片