Badanie fazy Ib ze zwiększaniem dawki taselizybu (GDC-0032) w połączeniu z terapią anty-HER2 u uczestniczek z zaawansowanym rakiem piersi HER2+

Kryteria przyjęcia:

• Rak piersi z przerzutami, miejscowo zaawansowany lub miejscowo nawracający
• Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi HER2+
• Mierzalna lub niemierzalna choroba według RECIST v1.1
• Wcześniejsza terapia - Dozwolone jest wcześniejsze leczenie trastuzumabem, lapatynibem, pertuzumabem i trastuzumabem emtanzyną (T-DM1). Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię taselisibem (GDC-0032) lub BYL-719. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥100 000/mm3
  • Bilirubina całkowita < 1,5 X górna granica normy w danej placówce. U pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny bezpośredniej powinno mieścić się w normie obowiązującej w placówce
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) < 2,5 X górna granica normy w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • Stężenie glukozy na czczo ≤ 120 mg/dl i HbA1c < 7%
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%
• Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety po podwiązaniu jajowodów) muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed planowanym rozpoczęciem stosowania taselizybu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Dla części 2: pacjenci muszą mieć tkankę nadającą się do biopsji i muszą być chętni do poddania się biopsji badawczej. Pacjenci, u których podjęto próbę biopsji badawczej do celów niniejszego protokołu i u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nie muszą poddawać się powtórnej biopsji w celu kontynuacji protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub osoby, które nie wyzdrowiały po ostrych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Dozwolona jest paliatywna radioterapia przerzutów do kości ≥2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy PI3, AKT lub mTOR, w którym u pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane związane z lekiem stopnia ≥3 lub w inny sposób byłby on narażony na zwiększone ryzyko dodatkowej toksyczności związanej z PI3K
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych. Dozwolone jest leczenie lekiem badanym w ciągu 2 tygodni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii, pod warunkiem całkowitego ustąpienia wszelkich działań toksycznych związanych z lekiem
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii
• Znaczący uraz urazowy w ciągu 3 tygodni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii

• Wyklucza się znane nieleczone przerzuty do mózgu. Historia leczonych przerzutów do OUN jest prawidłowa, jeśli spełnione są następujące kryteria:

  • Obecna jest choroba poza OUN.
  • Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
  • Nie wymaga stosowania leków przeciwdrgawkowych do zwalczania objawów
  • Co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii OUN a 1. dniem cyklu 1. i ustąpieniem istotnej ostrej toksyczności (stopień ≥ 3.) bez stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy
• Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do preparatu leku Taselisib lub innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są inhibitorami CYP3A4.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe
• Aktywne zapalenie jelita cienkiego lub grubego, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego
• Cukrzyca typu 1 lub 2 wymagająca leczenia hipoglikemizującego (np. metformina, glipizyd, insulina)
• Choroba opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyna manifestacja obecnego nowotworu złośliwego
• Wrodzony zespół długiego QT lub QTc > 500 ms
• Czynna zastoinowa niewydolność serca lub arytmia komorowa wymagająca leczenia
• Niekontrolowane wodobrzusze wymagające cotygodniowej paracentezy dużej objętości przez 2 kolejne tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych (IV).
• Pacjenci wymagający codziennego uzupełniania tlenu
• Niekontrolowana hipomagnezemia, hipokaliemia lub hipokalcemia, zdefiniowana jako wartości poniżej dolnej granicy normy (DGN) dla danej placówki pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów lub leczenia
• Objawowa hiperkalcemia wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem
• Klinicznie znacząca historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub marskości wątroby
• Neuropatia obwodowa stopnia ≥2
• Wszelkie inne choroby, aktywna lub niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, dysfunkcja płuc, dysfunkcja metaboliczna, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań.

• Kobiety w wieku rozrodczym (< 1 rok bez miesiączki) lub aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie stosują odpowiedniej antykoncepcji (lub nie praktykują całkowitej abstynencji).

  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do stosowania niezawodnej i odpowiedniej metody antykoncepcji przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu przyjmowania ostatniej dawki badanego leku.
  • Pacjenci płci męskiej, których partner może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie barierowej metody antykoncepcji (prezerwatywy) oprócz tego, że ich partnerka będzie stosować inną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Kobiety w ciąży i kobiety w okresie laktacji.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek