Fase Ib Dose-escalon Trial de Taselisib (GDC-0032) em combinação com terapias anti-HER2 em participantes com câncer de mama HER2+ avançado

Critério de inclusão:

• Câncer de mama metastático, localmente avançado ou localmente recorrente
• Câncer de mama invasivo HER2+ confirmado histologicamente
• Doença mensurável ou não mensurável por RECIST v1.1
• Terapia prévia - Trastuzumabe, lapatinibe, pertuzumabe e trastuzumabe emtansina (T-DM1) são permitidos. Os pacientes que receberam terapia anterior com Taselisib (GDC-0032) ou BYL-719 são excluídos. Não há limite para o número de linhas anteriores de terapia.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1

• Função normal de órgãos e medulas conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3
  • Bilirrubina total < 1,5 X limite superior da normalidade institucional. Para pacientes com síndrome de Gilbert, a bilirrubina direta deve estar dentro da faixa normal institucional
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
  • Glicemia em jejum ≤ 120 mg/dL e HbA1c < 7%
• Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50%
• Mulheres com potencial para engravidar (incluindo aquelas que fizeram laqueadura tubária) devem ter um teste de gravidez negativo documentado dentro de 14 dias antes do início planejado de Taselisibe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Para a Parte 2: os pacientes devem ter tecido passível de biópsia e devem estar dispostos a se submeter à biópsia de pesquisa. Os pacientes que se submeterem a uma tentativa de procedimento de biópsia de pesquisa para o propósito deste protocolo, e nos quais o tecido inadequado for obtido, não são obrigados a se submeter a uma nova biópsia para continuar no protocolo.

Critério de exclusão:

• Terapia anti-câncer dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos agudos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. Radiação paliativa para metástases ósseas ≥2 semanas antes da entrada no estudo é permitida.
• Tratamento prévio com um inibidor de PI3 quinase, AKT ou mTOR no qual o paciente experimentou um evento adverso relacionado ao medicamento de Grau ≥3 ou de outra forma teria risco aumentado de toxicidade adicional relacionada a PI3K
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos. O tratamento com um agente experimental dentro de 2 semanas antes do início planejado da terapia do estudo é permitido, desde que qualquer toxicidade relacionada ao medicamento tenha sido completamente resolvida
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas antes do início planejado da terapia do estudo
• Lesão traumática significativa dentro de 3 semanas antes do início planejado da terapia do estudo

• Metástases cerebrais não tratadas conhecidas são excluídas. A história de metástases do SNC tratadas é aceitável, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • A doença fora do SNC está presente.
  • Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
  • Não requer anticonvulsivantes para controle sintomático
  • Mínimo de 3 semanas entre a conclusão da radioterapia do SNC e o Ciclo 1 Dia 1 e a recuperação de toxicidade aguda significativa (Grau ≥ 3) sem necessidade contínua de corticosteroide
• Histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante à formulação do medicamento Taselisibe ou a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores do CYP3A4.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral
• Inflamação ativa do intestino delgado ou grosso, como doença de Crohn ou colite ulcerosa
• Diabetes tipo 1 ou 2 que requer medicação anti-hiperglicemiante (p. metformina, glipizida, insulina)
• Doença leptomeníngea como única manifestação da malignidade atual
• Síndrome do QT longo congênito ou QTc > 500 ms
• Insuficiência cardíaca congestiva ativa ou arritmia ventricular que requer medicação
• Ascite não controlada exigindo paracentese semanal de grande volume por 2 semanas consecutivas antes do início do tratamento do estudo
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV)
• Pacientes que necessitam de oxigênio suplementar diário
• Hipomagnesemia, hipocalemia ou hipocalcemia não controladas, definidas como valores abaixo do limite inferior do normal (LLN) para a instituição, apesar da suplementação ou manejo adequado de eletrólitos
• Hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonato ou denosumabe
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose
• Neuropatia periférica de grau ≥2
• Quaisquer outras doenças, doença intercorrente ativa ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, disfunção pulmonar, disfunção metabólica, doença psiquiátrica/situações sociais, achados de exame físico ou achados de laboratório clínico isso limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.

• Mulheres com potencial para engravidar (< 1 ano de amenorreia) ou homens sexualmente ativos que não estão usando métodos contraceptivos adequados (ou praticando abstinência completa).

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem se comprometer a usar um método contraceptivo confiável e apropriado até pelo menos 7 meses após o final da última dose do tratamento do estudo.
  • Pacientes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira (preservativo), além de fazer com que sua parceira use outro método contraceptivo durante o estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos