A taselisib (GDC-0032) dóziseszkalációs Ib fázisú vizsgálata anti-HER2 terápiákkal kombinálva előrehaladott HER2+ emlőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Áttétes, lokálisan előrehaladott vagy lokálisan visszatérő emlőrák
• Szövettanilag igazolt HER2+ invazív emlőrák
• Mérhető vagy nem mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint
• Előzetes terápia - Előzetes trastuzumab, lapatinib, pertuzumab és trastuzumab emtansine (T-DM1) megengedett. Azok a betegek, akik korábban Taselisib (GDC-0032) vagy BYL-719 kezelésben részesültek, nem tartoznak ide. A korábbi terápiás vonalak száma nincs korlátozva.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

• Normális szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3
  • Vérlemezkék ≥100 000/mm3
  • Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határnak. Gilbert-szindrómás betegeknél a közvetlen bilirubinszintnek az intézményi normál tartományon belül kell lennie
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc
  • Éhgyomri glükóz ≤ 120 mg/dl és HbA1c < 7%
• A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 50%
• Fogamzóképes korú nőknél (beleértve azokat, akiknek petevezeték-lekötése volt) dokumentált negatív terhességi tesztet kell végezni a Taselisib-kezelés tervezett megkezdése előtt 14 napon belül.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• A 2. részhez: a betegeknek olyan szövettel kell rendelkezniük, amely alkalmas biopsziára, és hajlandónak kell lennie kutatási biopsziára. Azok a betegek, akiknél kísérleti biopsziás eljáráson esnek át a jelen protokoll értelmében, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, nem kell megismételni a biopsziát a protokoll folytatásához.

Kizárási kritériumok:

• Rákellenes terápia a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 2 héttel korábban alkalmazott szerek miatti akut nemkívánatos eseményekből. A csontmetasztázisok palliatív besugárzása ≥2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt megengedett.
• PI3 kináz, AKT vagy mTOR inhibitorral végzett korábbi kezelés, amelyben a beteg ≥3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt, vagy más módon fokozott kockázata lenne a további PI3K-hoz kapcsolódó toxicitásnak
• Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap. A vizsgálati terápia tervezett megkezdése előtt 2 héten belül vizsgálati szerrel végzett kezelés megengedett, feltéve, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos toxicitás teljesen megszűnt
• Nagy műtéti beavatkozás a vizsgálati terápia tervezett megkezdése előtt 4 héten belül
• Jelentős traumás sérülés a vizsgálati terápia tervezett megkezdése előtt 3 héten belül

• Az ismert, kezeletlen agyi metasztázisok kizártak. A kezelt központi idegrendszeri metasztázisok előzményei rendben vannak, feltéve, hogy a következő kritériumok teljesülnek:

  • A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van.
  • A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai vizsgálat között nincs bizonyíték átmeneti progresszióra
  • Nincs a kórelőzményében intracranialis vagy gerincvelővérzés
  • Nem igényel görcsoldó szereket a tüneti kezeléshez
  • Minimum 3 hét telik el a központi idegrendszeri sugárkezelés befejezése és az 1. ciklus 1. napja és a jelentős (≥ 3. fokozatú) akut toxicitásból való felépülés között, folyamatos kortikoszteroid-szükséglet nélkül
• A Taselisib gyógyszerkészítményhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb szereknek tulajdonított allergiás reakciók vagy túlérzékenység a kórtörténetben.
• Bármilyen olyan gyógyszer vagy anyag adása, amely a CYP3A4 inhibitora.
• Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az enterális felszívódást
• Aktív vékony- vagy vastagbélgyulladás, például Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás
• 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség, amely antihiperglikémiás gyógyszert igényel (pl. metformin, glipizid, inzulin)
• Leptomeningealis betegség, mint a jelenlegi rosszindulatú daganat egyetlen megnyilvánulása
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy QTc > 500 msec
• Aktív pangásos szívelégtelenség vagy gyógyszeres kezelést igénylő kamrai aritmia
• Nem kontrollált ascites, amely heti nagy térfogatú paracentézist igényel 2 egymást követő héten a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Intravénás (IV) antibiotikumot igénylő aktív fertőzés
• Betegek, akiknek napi kiegészítő oxigénre van szükségük
• Nem kontrollált hypomagnesemia, hypokalaemia vagy hypocalcaemia, amely a megfelelő elektrolit-pótlás vagy kezelés ellenére a normál alsó határa (LLN) alatti értékeket jelenti az intézmény számára
• Tünetekkel járó hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát- vagy denosumab-kezelést igényel
• Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztás vagy cirrhosis
• ≥2 fokozatú perifériás neuropátia
• Bármilyen más betegség, aktív vagy kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a pulmonalis diszfunkciót, az anyagcserezavarokat, a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, a fizikális vizsgálat vagy a klinikai laboratóriumi leletet. ami korlátozná a tanulmányi követelmények betartását.

• Fogamzóképes korú nők (< 1 éves amenorrhoeás) vagy szexuálisan aktív férfiak, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást (vagy teljes absztinenciát gyakorolnak).

  • A fogamzóképes nőbetegeknek vállalniuk kell, hogy megbízható és megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati kezelés utolsó adagjának befejezését követő legalább 7 hónapig.
  • A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük a fogamzásgátlás gátlási módszerének (óvszer) alkalmazásába amellett, hogy partnerük más fogamzásgátló módszert is használ a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig.
• Terhes nők és szoptató nők.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat