Fase Ib Dose-eskaleringsstudie av Taselisib (GDC-0032) i kombinasjon med anti-HER2-terapier hos deltakere med avansert HER2+ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Metastatisk, lokalt avansert eller lokalt tilbakevendende brystkreft
• Histologisk bekreftet HER2+ invasiv brystkreft
• Målbar eller ikke-målbar sykdom per RECIST v1.1
• Tidligere behandling - Tidligere trastuzumab, lapatinib, pertuzumab og trastuzumab emtansin (T-DM1) er tillatt. Pasienter som tidligere har fått behandling med Taselisib (GDC-0032) eller BYL-719 er ekskludert. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
  • Blodplater ≥100 000/mm3
  • Total bilirubin < 1,5 X institusjonell øvre normalgrense. For pasienter med Gilbert syndrom bør direkte bilirubin være innenfor institusjonens normalområde
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Fastende glukose ≤ 120 mg/dL og HbA1c < 7 %
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %
• Kvinner i fertil alder (inkludert de som har hatt en tubal ligering) må ha en dokumentert negativ graviditetstest innen 14 dager før planlagt oppstart av Taselisib.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• For del 2: Pasienter må ha vev som er mottakelig for biopsi og må være villige til å gjennomgå forskningsbiopsi. Pasienter som gjennomgår en forsøkt forskningsbiopsiprosedyre for formålet med denne protokollen, og hvor utilstrekkelig vev er oppnådd, er ikke pålagt å gjennomgå en gjentatt biopsi for å fortsette med protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Anti-kreftbehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter akutte uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Palliativ stråling mot benmetastaser ≥2 uker før studiestart er tillatt.
• Tidligere behandling med en PI3-kinase-, AKT- eller mTOR-hemmer der pasienten opplevde en grad ≥3 legemiddelrelatert bivirkning eller på annen måte ville ha økt risiko for ytterligere PI3K-relatert toksisitet
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler. Behandling med et undersøkelsesmiddel innen 2 uker før planlagt oppstart av studieterapi er tillatt forutsatt at eventuell legemiddelrelatert toksisitet er fullstendig forsvunnet
• Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før planlagt oppstart av studieterapi
• Betydelig traumatisk skade innen 3 uker før planlagt oppstart av studieterapi

• Kjente ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert. Anamnese med behandlede CNS-metastaser er i orden, forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

  • Sykdom utenfor CNS er tilstede.
  • Ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie
  • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
  • Krever ikke krampestillende midler for symptomatisk kontroll
  • Minimum 3 uker mellom fullført CNS-strålebehandling og syklus 1 dag 1 og restitusjon fra betydelig (grad ≥ 3) akutt toksisitet uten pågående behov for kortikosteroid
• Anamnese med allergiske reaksjoner eller overfølsomhet tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Taselisib legemiddelformuleringen eller andre midler brukt i denne studien.
• Mottar medisiner eller stoffer som hemmer CYP3A4.
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon
• Aktiv tynn- eller tykktarmsbetennelse som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt
• Type 1 eller 2 diabetes som krever antihyperglykemisk medisin (f. metformin, glipizid, insulin)
• Leptomeningeal sykdom som den eneste manifestasjonen av den nåværende maligniteten
• Medfødt langt QT-syndrom eller QTc > 500 msek
• Aktiv kongestiv hjertesvikt eller ventrikulær arytmi som krever medisinering
• Ukontrollert ascites som krever ukentlig stort volum paracentese i 2 påfølgende uker før oppstart av studiebehandling
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika
• Pasienter som trenger daglig ekstra oksygen
• Ukontrollert hypomagnesemi, hypokalemi eller hypokalsemi, definert som verdier under den nedre normalgrensen (LLN) for institusjonen til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd eller behandling
• Symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonat- eller denosumabbehandling
• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose
• Grad ≥2 perifer nevropati
• Alle andre sykdommer, aktiv eller ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, lungedysfunksjon, metabolsk dysfunksjon, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som vil begrense overholdelse av studiekrav.

• Kvinner i fertil alder (< 1 år amenorrheic) eller seksuelt aktive menn som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon (eller praktiserer fullstendig avholdenhet).

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må forplikte seg til å bruke en pålitelig og hensiktsmessig prevensjonsmetode inntil minst 7 måneder etter slutten av siste dose av studiebehandlingen.
  • Mannlige pasienter med en partner i fertil alder må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon (kondom) i tillegg til at partneren bruker en annen prevensjonsmetode under forsøket og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Gravide kvinner og kvinner som ammer.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Manglende evne eller vilje til å svelge piller