Ensayo fase Ib de aumento de dosis de taselisib (GDC-0032) en combinación con terapias anti-HER2 en participantes con cáncer de mama HER2+ avanzado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama metastásico, localmente avanzado o localmente recurrente
• Cáncer de mama invasivo HER2+ confirmado histológicamente
• Enfermedad medible o no medible según RECIST v1.1
• Terapia previa: se permiten trastuzumab, lapatinib, pertuzumab y trastuzumab emtansine (T-DM1) previos. Se excluyen los pacientes que hayan recibido terapia previa con Taselisib (GDC-0032) o BYL-719. No hay límite en el número de líneas de terapia anteriores.
• Estado funcional ECOG 0 o 1

• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3
  • Bilirrubina total < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad. Para pacientes con síndrome de Gilbert, la bilirrubina directa debe estar dentro del rango normal institucional
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
  • Glucosa en ayunas ≤ 120 mg/dL y HbA1c < 7%
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%
• Las mujeres en edad fértil (incluidas aquellas que se han sometido a una ligadura de trompas) deben tener una prueba de embarazo negativa documentada dentro de los 14 días anteriores al inicio planificado de Taselisib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Para la Parte 2: los pacientes deben tener tejido susceptible de biopsia y deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de investigación. Los pacientes que se someten a un intento de procedimiento de biopsia de investigación para los fines de este protocolo, y en quienes se obtiene tejido inadecuado, no están obligados a someterse a una nueva biopsia para continuar con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos agudos debido a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Se permite la radiación paliativa a las metástasis óseas ≥2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Tratamiento previo con un inhibidor de PI3 quinasa, AKT o mTOR en el que el paciente experimentó un evento adverso relacionado con el fármaco de Grado ≥3 o de lo contrario tendría un mayor riesgo de toxicidad adicional relacionada con PI3K
• Actualmente recibe otros agentes en investigación. Se permite el tratamiento con un agente en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio, siempre que cualquier toxicidad relacionada con el fármaco se haya resuelto por completo.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio
• Lesión traumática significativa dentro de las 3 semanas anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio

• Se excluyen las metástasis cerebrales no tratadas conocidas. El historial de metástasis del SNC tratadas está bien, siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • La enfermedad fuera del SNC está presente.
  • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
  • No requerir anticonvulsivantes para el control sintomático
  • Mínimo de 3 semanas entre la finalización de la radioterapia del SNC y el Día 1 del Ciclo 1 y la recuperación de una toxicidad aguda significativa (Grado ≥ 3) sin necesidad continua de corticosteroides
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la formulación del fármaco Taselisib u otros agentes utilizados en este estudio.
• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inhibidor de CYP3A4.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
• Inflamación activa del intestino delgado o grueso, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa
• Diabetes tipo 1 o 2 que requiere medicación antihiperglucemiante (p. metformina, glipizida, insulina)
• Enfermedad leptomeníngea como única manifestación de la malignidad actual
• Síndrome de QT largo congénito o QTc > 500 ms
• Insuficiencia cardíaca congestiva activa o arritmia ventricular que requiere medicación
• Ascitis no controlada que requiere paracentesis semanal de gran volumen durante 2 semanas consecutivas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV)
• Pacientes que requieren oxígeno suplementario diario
• Hipomagnesemia, hipopotasemia o hipocalcemia no controladas, definidas como valores por debajo del límite inferior normal (LLN) para la institución a pesar de la suplementación o el manejo adecuado de electrolitos
• Hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis
• Neuropatía periférica de grado ≥2
• Cualquier otra enfermedad, enfermedad intercurrente activa o no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, disfunción pulmonar, disfunción metabólica, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico eso limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Mujeres en edad fértil (< 1 año de amenorrea) o hombres sexualmente activos que no emplean métodos anticonceptivos adecuados (o practican la abstinencia total).

  • Las pacientes en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo fiable y adecuado hasta al menos 7 meses después de finalizar la última dosis del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes varones con una pareja en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo) además de que su pareja use otro método anticonceptivo durante el ensayo y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Mujeres embarazadas y mujeres que están lactando.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas