Фаза Ib Испытание таселисиба (GDC-0032) с повышением дозы в сочетании с терапией против HER2 у участников с запущенным раком молочной железы HER2+

Критерии включения:

• Метастатический, местно-распространенный или местно-рецидивирующий рак молочной железы
• Гистологически подтвержденный HER2+ инвазивный рак молочной железы
• Измеримое или неизмеримое заболевание согласно RECIST v1.1
• Предшествующая терапия. Допускается предварительное введение трастузумаба, лапатиниба, пертузумаба и трастузумаба эмтансина (T-DM1). Исключаются пациенты, ранее получавшие терапию Таселисибом (GDC-0032) или BYL-719. Количество предшествующих линий терапии не ограничено.
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥100 000/мм3
  • Общий билирубин < 1,5 X установленного верхнего предела нормы. У пациентов с синдромом Жильбера прямой билирубин должен быть в пределах установленной нормы.
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  • Глюкоза натощак ≤ 120 мг/дл и HbA1c < 7%
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%
• Женщины детородного возраста (включая тех, у кого была перевязка маточных труб) должны иметь документально подтвержденный отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до запланированного начала приема Таселисиба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Для Части 2: у пациентов должна быть ткань, поддающаяся биопсии, и они должны быть готовы пройти исследовательскую биопсию. Пациентам, которым предпринята попытка проведения исследовательской биопсии для целей настоящего протокола и у которых получена неадекватная ткань, не требуется повторная биопсия для продолжения выполнения протокола.

Критерий исключения:

• Противораковая терапия в течение 2 недель до включения в исследование или те, кто не оправился от острых нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 2 недели до этого. Разрешено паллиативное облучение костных метастазов за ≥2 недель до включения в исследование.
• Предшествующее лечение киназой PI3, ингибитором AKT или mTOR, при котором у пациента наблюдалось нежелательное явление ≥3 степени, связанное с лекарственным средством, или иным образом был бы повышен риск дополнительной токсичности, связанной с PI3K.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты. Лечение исследуемым агентом в течение 2 недель до запланированного начала исследуемой терапии разрешено при условии, что любая токсичность, связанная с препаратом, полностью устранена.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до запланированного начала исследуемой терапии
• Значительная травма в течение 3 недель до запланированного начала исследуемой терапии

• Исключаются известные нелеченые метастазы в головной мозг. История леченых метастазов в ЦНС в порядке при соблюдении следующих критериев:

  • Присутствует заболевание вне ЦНС.
  • Нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением направленной на ЦНС терапии и скрининговым рентгенографическим исследованием.
  • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
  • Отсутствие необходимости в противосудорожных препаратах для симптоматического контроля
  • Минимум 3 недели между завершением лучевой терапии ЦНС и 1-м циклом, 1-й день и выздоровление от значительной (степени ≥ 3) острой токсичности без постоянной потребности в кортикостероидах
• История аллергических реакций или гиперчувствительности, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу лекарственной форме Таселисиб или другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Прием любых лекарств или веществ, являющихся ингибиторами CYP3A4.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию
• Активное воспаление тонкой или толстой кишки, такое как болезнь Крона или язвенный колит
• Сахарный диабет 1 или 2 типа, требующий антигипергликемических препаратов (например, метформин, глипизид, инсулин)
• Лептоменингиальная болезнь как единственное проявление текущего злокачественного новообразования
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTc > 500 мс
• Активная застойная сердечная недостаточность или желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Неконтролируемый асцит, требующий еженедельного парацентеза большого объема в течение 2 недель подряд до начала исследуемого лечения.
• Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков
• Пациенты, нуждающиеся в любом ежедневном дополнительном кислороде
• Неконтролируемая гипомагниемия, гипокалиемия или гипокальциемия, определяемые как значения ниже нижнего предела нормы (LLN) для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов или лечение
• Симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз
• Периферическая невропатия ≥2 степени
• Любые другие заболевания, активное или неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, легочную дисфункцию, метаболическую дисфункцию, психическое заболевание/социальные ситуации, результаты медицинского осмотра или клинические лабораторные данные. это ограничило бы соблюдение требований исследования.

• Женщины детородного возраста (< 1 года с аменореей) или сексуально активные мужчины, которые не используют адекватную контрацепцию (или практикуют полное воздержание).

  • Пациентки детородного возраста должны использовать надежный и подходящий метод контрацепции в течение как минимум 7 месяцев после окончания приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Пациенты мужского пола с партнером детородного возраста должны согласиться на использование барьерного метода контрацепции (презерватив) в дополнение к тому, чтобы их партнер использовал другой метод контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Беременные женщины и женщины в период лактации.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Неспособность или нежелание глотать таблетки