Fase Ib dosis-escalatiestudie van Taselisib (GDC-0032) in combinatie met anti-HER2-therapieën bij deelnemers met gevorderde HER2+-borstkanker

Inclusiecriteria:

• Gemetastaseerde, lokaal gevorderde of lokaal terugkerende borstkanker
• Histologisch bevestigde HER2+ invasieve borstkanker
• Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
• Voorafgaande therapie - Voorafgaande trastuzumab, lapatinib, pertuzumab en trastuzumab-emtansine (T-DM1) zijn toegestaan. Patiënten die eerder met Taselisib (GDC-0032) of BYL-719 zijn behandeld, zijn uitgesloten. Er is geen limiet op het aantal eerdere therapielijnen.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
  • Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal. Voor patiënten met het syndroom van Gilbert moet het directe bilirubine binnen het institutionele normale bereik liggen
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  • Nuchtere glucose ≤ 120 mg/dL en HbA1c < 7%
• Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief degenen die een afbinding van de eileiders hebben gehad) moeten een gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande start van Taselisib.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Voor deel 2: patiënten moeten weefsel hebben dat vatbaar is voor biopsie en moeten bereid zijn onderzoeksbiopten te ondergaan. Patiënten die een poging tot onderzoeksbiopsie ondergaan voor de doeleinden van dit protocol en bij wie onvoldoende weefsel wordt verkregen, hoeven geen herhaalde biopsie te ondergaan om het protocol voort te zetten.

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling tegen kanker binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die niet zijn hersteld van acute bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Palliatieve bestraling van botmetastasen ≥2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is toegestaan.
• Eerdere behandeling met een PI3-kinase-, AKT- of mTOR-remmer waarbij de patiënt een geneesmiddelgerelateerde bijwerking van graad ≥ 3 ervoer of anderszins een verhoogd risico zou lopen op bijkomende PI3K-gerelateerde toxiciteit
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten. Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 2 weken voorafgaand aan de geplande start van de studietherapie is toegestaan ​​op voorwaarde dat eventuele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit volledig is verdwenen
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande start van de studietherapie
• Aanzienlijk traumatisch letsel binnen 3 weken voorafgaand aan de geplande start van de studietherapie

• Bekende onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten. Geschiedenis van behandelde CZS-metastasen is oké, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Ziekte buiten het CZS is aanwezig.
  • Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
  • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
  • Geen anticonvulsiva nodig voor symptomatische controle
  • Minimaal 3 weken tussen voltooiing van CZS-radiotherapie en Cyclus 1 Dag 1 en herstel van significante (Graad ≥ 3) acute toxiciteit zonder aanhoudende behoefte aan corticosteroïden
• Geschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de geneesmiddelformulering van Taselisib of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Het ontvangen van medicijnen of stoffen die CYP3A4-remmers zijn.
• Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
• Actieve ontsteking van de dunne of dikke darm, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
• Type 1- of 2-diabetes waarvoor antihyperglycemische medicatie nodig is (bijv. metformine, glipizide, insuline)
• Leptomeningeale ziekte als de enige manifestatie van de huidige maligniteit
• Congenitaal lang QT-syndroom of QTc > 500 msec
• Actief congestief hartfalen of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is
• Ongecontroleerde ascites die wekelijkse paracentese met een groot volume vereisen gedurende 2 opeenvolgende weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist
• Patiënten die dagelijks extra zuurstof nodig hebben
• Ongecontroleerde hypomagnesiëmie, hypokaliëmie of hypocalciëmie, gedefinieerd als waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) voor de instelling ondanks adequate suppletie of behandeling van elektrolyten
• Symptomatische hypercalciëmie die continu gebruik van bisfosfonaat- of denosumab-therapie vereist
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose
• Graad ≥2 perifere neuropathie
• Elke andere ziekte, actieve of ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, longdisfunctie, metabole disfunctie, psychiatrische ziekte/sociale situaties, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten dat zou de naleving van de studievereisten beperken.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (< 1 jaar amenorroïsch) of seksueel actieve mannen die geen adequate anticonceptie toepassen (of volledige onthouding beoefenen).

  • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten zich ertoe verbinden een betrouwbare en geschikte anticonceptiemethode te gebruiken tot ten minste 7 maanden na het einde van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Mannelijke patiënten met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode van anticonceptie (condoom) naast het feit dat hun partner een andere anticonceptiemethode gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Onvermogen of onwil om pillen te slikken