Fas Ib Doseskaleringsstudie av Taselisib (GDC-0032) i kombination med anti-HER2-terapier hos deltagare med avancerad HER2+ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Metastaserande, lokalt avancerad eller lokalt återkommande bröstcancer
• Histologiskt bekräftad HER2+ invasiv bröstcancer
• Mätbar eller icke-mätbar sjukdom per RECIST v1.1
• Tidigare behandling - Tidigare trastuzumab, lapatinib, pertuzumab och trastuzumab emtansin (T-DM1) är tillåtna. Patienter som tidigare har fått behandling med Taselisib (GDC-0032) eller BYL-719 exkluderas. Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingslinjer.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1

• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3
  • Blodplättar ≥100 000/mm3
  • Totalt bilirubin < 1,5 X institutionell övre normalgräns. För patienter med Gilberts syndrom bör det direkta bilirubinet ligga inom institutionellt normalområde
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • Fasteglukos ≤ 120 mg/dL och HbA1c < 7 %
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 %
• Kvinnor i fertil ålder (inklusive de som har haft en tubal ligering) måste ha ett dokumenterat negativt graviditetstest inom 14 dagar före planerad insättande av Taselisib.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• För del 2: patienter måste ha vävnad som är mottaglig för biopsi och måste vara villiga att genomgå forskningsbiopsi. Patienter som genomgår ett försök till forskningsbiopsi för syftet med detta protokoll, och i vilka otillräcklig vävnad erhålls, behöver inte genomgå en upprepad biopsi för att fortsätta med protokollet.

Exklusions kriterier:

• Anticancerterapi inom 2 veckor före inträde i studien eller de som inte har återhämtat sig från akuta biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Palliativ strålning mot benmetastaser ≥2 veckor före studiestart är tillåten.
• Tidigare behandling med en PI3-kinas-, AKT- eller mTOR-hämmare där patienten upplevde en läkemedelsrelaterad biverkning av grad ≥3 eller på annat sätt skulle ha ökad risk för ytterligare PI3K-relaterad toxicitet
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel. Behandling med ett prövningsmedel inom 2 veckor före planerad inledning av studieterapi är tillåten förutsatt att eventuell läkemedelsrelaterad toxicitet har försvunnit helt
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före planerad påbörjande av studieterapi
• Betydande traumatisk skada inom 3 veckor före planerad start av studieterapi

• Kända obehandlade hjärnmetastaser är uteslutna. Historik av behandlade CNS-metastaser är okej, förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

  • Sjukdom utanför CNS är närvarande.
  • Inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-styrd terapi och screeningradiografiska studien
  • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
  • Kräver inte antikonvulsiva medel för symtomatisk kontroll
  • Minst 3 veckor mellan avslutad CNS-strålbehandling och cykel 1 dag 1 och återhämtning från signifikant (grad ≥ 3) akut toxicitet utan pågående behov av kortikosteroid
• Historik med allergiska reaktioner eller överkänslighet som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Taselisib läkemedelsformuleringen eller andra medel som används i denna studie.
• Får några mediciner eller substanser som hämmar CYP3A4.
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption
• Aktiv tunn- eller tjocktarmsinflammation som Crohns sjukdom eller ulcerös kolit
• Typ 1 eller 2 diabetes som kräver antihyperglykemisk medicin (t. metformin, glipizid, insulin)
• Leptomeningeal sjukdom som den enda manifestationen av den nuvarande maligniteten
• Kongenitalt långt QT-syndrom eller QTc > 500 msek
• Aktiv hjärtsvikt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering
• Okontrollerad ascites som kräver veckovis stor volym paracentes under 2 på varandra följande veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika
• Patienter som behöver något dagligt tillskott av syre
• Okontrollerad hypomagnesemi, hypokalemi eller hypokalcemi, definierad som värden under den nedre normalgränsen (LLN) för institutionen trots adekvat elektrolyttillskott eller behandling
• Symtomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt behandling med bisfosfonat eller denosumab
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros
• Grad ≥2 perifer neuropati
• Alla andra sjukdomar, aktiv eller okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, lungdysfunktion, metabolisk dysfunktion, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

• Kvinnor i fertil ålder (< 1 år amenorroiska) eller sexuellt aktiva män som inte använder adekvat preventivmedel (eller utövar fullständig avhållsamhet).

  • Kvinnliga fertila patienter måste förbinda sig att använda en tillförlitlig och lämplig preventivmetod fram till minst 7 månader efter avslutad sista dos av studiebehandlingen.
  • Manliga patienter med en partner i fertil ålder måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (kondom) utöver att låta sin partner använda en annan preventivmetod under prövningen och i 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Gravida kvinnor och kvinnor som ammar.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Oförmåga eller ovilja att svälja piller