Fáze Ib studie s eskalací dávky taselisibu (GDC-0032) v kombinaci s anti-HER2 terapiemi u účastníků s pokročilým HER2+ karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Metastatický, lokálně pokročilý nebo lokálně recidivující karcinom prsu
• Histologicky potvrzený HER2+ invazivní karcinom prsu
• Měřitelná nebo neměřitelná nemoc podle RECIST v1.1
• Předchozí léčba – Předchozí trastuzumab, lapatinib, pertuzumab a trastuzumab emtansin (T-DM1) jsou povoleny. Vyloučeni jsou pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu taselisibem (GDC-0032) nebo BYL-719. Počet předchozích linií terapie není omezen.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥100 000/mm3
  • Celkový bilirubin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu. U pacientů s Gilbertovým syndromem by měl být přímý bilirubin v rámci ústavního normálního rozmezí
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) < 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl a HbA1c < 7 %
• Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %
• Ženy ve fertilním věku (včetně těch, které měly podvázání vejcovodů) musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test do 14 dnů před plánovaným zahájením léčby taselisibem.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pro část 2: pacienti musí mít tkáň, která je přístupná biopsii, a musí být ochotni podstoupit výzkumnou biopsii. Pacienti, kteří podstoupí pokus o biopsii ve výzkumu pro účely tohoto protokolu a u kterých je získána neadekvátní tkáň, nemusí podstoupit opakovanou biopsii, aby mohli pokračovat v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Protirakovinná terapie během 2 týdnů před vstupem do studie nebo ti, kteří se nezotabili z akutních nežádoucích příhod v důsledku činidel podaných více než 2 týdny dříve. Paliativní ozařování kostních metastáz ≥2 týdny před vstupem do studie je povoleno.
• Předchozí léčba PI3 kinázou, AKT nebo inhibitorem mTOR, kdy se u pacienta vyskytla nežádoucí příhoda ≥3 související s lékem nebo jinak, by byla vystavena zvýšenému riziku další toxicity související s PI3K
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty. Léčba zkoumanou látkou během 2 týdnů před plánovaným zahájením studijní terapie je povolena za předpokladu, že jakákoli toxicita související s léčivem zcela vymizela
• Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před plánovaným zahájením studijní terapie
• Významné traumatické poranění během 3 týdnů před plánovaným zahájením studijní terapie

• Známé neléčené mozkové metastázy jsou vyloučeny. Anamnéza léčených metastáz do CNS je v pořádku, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Je přítomno onemocnění mimo CNS.
  • Mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií nebyly prokázány žádné známky přechodné progrese
  • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
  • Nevyžaduje antikonvulziva pro symptomatickou kontrolu
  • Minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie CNS a cyklem 1 Den 1 a zotavením se z významné (stupeň ≥ 3) akutní toxicity bez pokračující potřeby kortikosteroidů
• Anamnéza alergických reakcí nebo přecitlivělosti přisuzovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako léková formulace Taselisib nebo jiná činidla použitá v této studii.
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou inhibitory CYP3A4.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci
• Aktivní zánět tenkého nebo tlustého střeva, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida
• Diabetes typu 1 nebo 2 vyžadující antihyperglykemickou léčbu (např. metformin, glipizid, inzulín)
• Leptomeningeální onemocnění jako jediný projev současné malignity
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QTc > 500 ms
• Aktivní městnavé srdeční selhání nebo ventrikulární arytmie vyžadující léky
• Nekontrolovaný ascites vyžadující týdenní velkoobjemovou paracentézu po dobu 2 po sobě jdoucích týdnů před zahájením studijní léčby
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika
• Pacienti vyžadující jakýkoli denní doplňkový kyslík
• Nekontrolovaná hypomagnezémie, hypokalcémie nebo hypokalcémie, definované jako hodnoty pod dolní hranicí normálu (LLN) pro instituci i přes adekvátní suplementaci nebo léčbu elektrolytů
• Symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy
• Periferní neuropatie stupně ≥2
• Jakákoli jiná onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, plicní dysfunkce, metabolická dysfunkce, psychiatrické onemocnění/sociální situace, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy což by omezovalo dodržování studijních požadavků.

• Ženy ve fertilním věku (< 1 rok s amenoreou) nebo sexuálně aktivní muži, kteří nepoužívají adekvátní antikoncepci (nebo praktikují úplnou abstinenci).

  • Pacientky ve fertilním věku se musí zavázat, že budou používat spolehlivou a vhodnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 7 měsíců po ukončení poslední dávky studijní léčby.
  • Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (kondomu) kromě toho, že jejich partnerka bude během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studované léčby používat jinou antikoncepční metodu.
• Těhotné ženy a ženy, které kojí.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky