Studio di fase Ib con incremento della dose di Taselisib (GDC-0032) in combinazione con terapie anti-HER2 in partecipanti con carcinoma mammario HER2+ avanzato

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario metastatico, localmente avanzato o localmente ricorrente
• Carcinoma mammario invasivo HER2+ confermato istologicamente
• Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v1.1
• Terapia precedente - Sono consentiti precedenti trastuzumab, lapatinib, pertuzumab e trastuzumab emtansine (T-DM1). Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con Taselisib (GDC-0032) o BYL-719. Non c'è limite al numero di precedenti linee di terapia.
• Performance status ECOG 0 o 1

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
  • Piastrine ≥100.000/mm3
  • Bilirubina totale < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale. Per i pazienti con sindrome di Gilbert, la bilirubina diretta dovrebbe rientrare nell'intervallo normale istituzionale
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
  • Glicemia a digiuno ≤ 120 mg/dL e HbA1c < 7%
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%
• Le donne in età fertile (comprese quelle che hanno avuto una legatura delle tube) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo documentato entro 14 giorni prima dell'inizio pianificato di Taselisib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Per la Parte 2: i pazienti devono avere tessuto suscettibile di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsia di ricerca. I pazienti sottoposti a un tentativo di biopsia di ricerca ai fini del presente protocollo e nei quali si ottiene tessuto inadeguato non sono tenuti a sottoporsi a una nuova biopsia per continuare il protocollo.

Criteri di esclusione:

• Terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi acuti a causa di agenti somministrati più di 2 settimane prima. È consentita la radiazione palliativa alle metastasi ossee ≥2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Trattamento precedente con un inibitore della PI3 chinasi, AKT o mTOR in cui il paziente ha manifestato un evento avverso correlato al farmaco di Grado ≥3 o altrimenti sarebbe a maggior rischio di tossicità aggiuntiva correlata a PI3K
• Attualmente riceve altri agenti investigativi. Il trattamento con un agente sperimentale entro 2 settimane prima dell'inizio pianificato della terapia in studio è consentito a condizione che qualsiasi tossicità correlata al farmaco sia stata completamente risolta
• - Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato della terapia in studio
• Lesione traumatica significativa entro 3 settimane prima dell'inizio pianificato della terapia in studio

• Sono escluse le metastasi cerebrali note non trattate. La storia delle metastasi del SNC trattate va bene, a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

  • È presente una malattia al di fuori del SNC.
  • Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
  • Non richiede anticonvulsivanti per il controllo sintomatico
  • Minimo 3 settimane tra il completamento della radioterapia del SNC e il Giorno 1 del Ciclo 1 e il recupero da una tossicità acuta significativa (Grado ≥ 3) senza necessità continua di corticosteroidi
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla formulazione del farmaco Taselisib o ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ricezione di farmaci o sostanze che sono inibitori del CYP3A4.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
• Infiammazione attiva dell'intestino tenue o crasso come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa
• Diabete di tipo 1 o 2 che richiede farmaci anti-iperglicemici (ad es. metformina, glipizide, insulina)
• Malattia leptomeningea come unica manifestazione dell'attuale neoplasia
• Sindrome congenita del QT lungo o QTc > 500 msec
• Insufficienza cardiaca congestizia attiva o aritmia ventricolare che richiedono farmaci
• Ascite incontrollata che richiede una paracentesi settimanale di grande volume per 2 settimane consecutive prima dell'inizio del trattamento in studio
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV).
• Pazienti che necessitano di ossigeno supplementare giornaliero
• Ipomagnesiemia incontrollata, ipokaliemia o ipocalcemia, definiti come valori al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) per l'istituto nonostante un'adeguata integrazione o gestione degli elettroliti
• Ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi
• Neuropatia periferica di grado ≥2
• Qualsiasi altra malattia, malattia intercorrente attiva o incontrollata inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, disfunzione polmonare, disfunzione metabolica, malattia psichiatrica/situazioni sociali, riscontro di esame fisico o riscontro di laboratorio clinico che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.

• Donne in età fertile (< 1 anno amenorroiche) o maschi sessualmente attivi che non utilizzano una contraccezione adeguata (o praticano l'astinenza completa).

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e appropriato fino ad almeno 7 mesi dopo la fine dell'ultima dose del trattamento in studio.
  • I pazienti di sesso maschile con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativo) oltre a far utilizzare al proprio partner un altro metodo contraccettivo durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Donne incinte e donne che allattano.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole