Essai de phase Ib à dose croissante du tasélisib (GDC-0032) en association avec des thérapies anti-HER2 chez des participantes atteintes d'un cancer du sein HER2+ avancé

Critère d'intégration:

• Cancer du sein métastatique, localement avancé ou localement récurrent
• Cancer du sein invasif HER2+ confirmé histologiquement
• Maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v1.1
• Traitement antérieur - Le trastuzumab, le lapatinib, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine (T-DM1) sont autorisés. Les patients ayant déjà reçu un traitement par Taselisib (GDC-0032) ou BYL-719 sont exclus. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement antérieures.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes ≥100 000/mm3
  • Bilirubine totale < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale. Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine directe doit se situer dans la plage normale de l'établissement
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) < 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL et HbA1c < 7 %
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
• Les femmes en âge de procréer (y compris celles qui ont subi une ligature des trompes) doivent avoir un test de grossesse négatif documenté dans les 14 jours précédant le début prévu du tasélisib.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Pour la partie 2 : les patients doivent avoir des tissus qui se prêtent à la biopsie et doivent être disposés à subir une biopsie de recherche. Les patients qui subissent une tentative de biopsie de recherche dans le cadre de ce protocole, et chez qui un tissu inadéquat est obtenu, ne sont pas tenus de subir une nouvelle biopsie afin de poursuivre le protocole.

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables aigus dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. La radiothérapie palliative des métastases osseuses ≥ 2 semaines avant l'entrée dans l'étude est autorisée.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3 kinase, AKT ou mTOR dans lequel le patient a présenté un événement indésirable lié au médicament de grade ≥ 3 ou serait autrement à risque accru de toxicité supplémentaire liée à PI3K
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental. Le traitement avec un agent expérimental dans les 2 semaines précédant le début prévu du traitement à l'étude est autorisé à condition que toute toxicité liée au médicament soit complètement résolue
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement à l'étude
• Lésion traumatique importante dans les 3 semaines précédant le début prévu du traitement à l'étude

• Les métastases cérébrales connues non traitées sont exclues. Les antécédents de métastases du SNC traitées sont acceptables, à condition que les critères suivants soient remplis :

  • La maladie en dehors du SNC est présente.
  • Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé contre le SNC et l'étude radiographique de dépistage
  • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
  • Ne nécessitant pas d'anticonvulsivants pour le contrôle symptomatique
  • Minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie du SNC et le cycle 1, jour 1, et le rétablissement d'une toxicité aiguë importante (grade ≥ 3) sans besoin continu de corticostéroïdes
• Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la formulation du médicament Taselisib ou à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Recevoir des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs du CYP3A4.
• Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
• Inflammation active de l'intestin grêle ou du gros intestin telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse
• Diabète de type 1 ou 2 nécessitant des médicaments anti-hyperglycémiants (ex. metformine, glipizide, insuline)
• Maladie leptoméningée comme seule manifestation de la malignité actuelle
• Syndrome du QT long congénital ou QTc > 500 msec
• Insuffisance cardiaque congestive active ou arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments
• Ascite non contrôlée nécessitant une paracentèse hebdomadaire à grand volume pendant 2 semaines consécutives avant le début du traitement à l'étude
• Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux (IV)
• Patients nécessitant une supplémentation quotidienne en oxygène
• Hypomagnésémie, hypokaliémie ou hypocalcémie non contrôlées, définies comme des valeurs inférieures à la limite inférieure de la normale (LLN) pour l'établissement malgré une supplémentation ou une prise en charge adéquate en électrolytes
• Hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou dénosumab
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose
• Neuropathie périphérique de grade ≥2
• Toute autre maladie, maladie intercurrente active ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, un dysfonctionnement pulmonaire, un dysfonctionnement métabolique, une maladie psychiatrique / des situations sociales, un examen physique ou un laboratoire clinique cela limiterait le respect des exigences en matière d'études.

• Femmes en âge de procréer (< 1 an d'aménorrhée) ou hommes sexuellement actifs qui n'utilisent pas de contraception adéquate (ou pratiquent l'abstinence complète).

  • Les patientes en âge de procréer doivent s'engager à utiliser une méthode de contraception fiable et appropriée jusqu'à au moins 7 mois après la fin de la dernière dose du traitement à l'étude.
  • Les patients de sexe masculin avec un partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (préservatif) en plus de faire en sorte que leur partenaire utilise une autre méthode contraceptive pendant l'essai et pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Femmes enceintes et femmes qui allaitent.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Incapacité ou refus d'avaler des pilules