Phase-Ib-Dosiseskalationsstudie mit Taselisib (GDC-0032) in Kombination mit Anti-HER2-Therapien bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem HER2+-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Metastasierter, lokal fortgeschrittener oder lokal rezidivierender Brustkrebs
• Histologisch bestätigter HER2+-invasiver Brustkrebs
• Messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
• Vorherige Therapie - Vorherige Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin (T-DM1) sind erlaubt. Patienten, die zuvor eine Therapie mit Taselisib (GDC-0032) oder BYL-719 erhalten haben, sind ausgeschlossen. Die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien ist nicht begrenzt.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
  • Blutplättchen ≥100.000/mm3
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes. Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom sollte das direkte Bilirubin im institutionellen Normalbereich liegen
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Nüchternglukose ≤ 120 mg/dL und HbA1c < 7 %
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %
• Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich derjenigen, die eine Tubenligatur hatten) müssen innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Beginn der Behandlung mit Taselisib einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Für Teil 2: Patienten müssen biopsiefähiges Gewebe haben und bereit sein, sich einer Forschungsbiopsie zu unterziehen. Patienten, die sich für die Zwecke dieses Protokolls einem Versuch einer Biopsie zu Forschungszwecken unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wurde, müssen sich keiner erneuten Biopsie unterziehen, um mit dem Protokoll fortzufahren.

Ausschlusskriterien:

• Anti-Krebs-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie oder diejenigen, die sich nicht von akuten unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen erholt haben, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden. Palliative Bestrahlung von Knochenmetastasen ≥2 Wochen vor Studieneintritt ist erlaubt.
• Vorherige Behandlung mit einem PI3-Kinase-, AKT- oder mTOR-Inhibitor, bei der der Patient ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis ≥ 3. Grades hatte oder anderweitig einem erhöhten Risiko für zusätzliche PI3K-bedingte Toxizität ausgesetzt wäre
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten. Die Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass jegliche arzneimittelbedingte Toxizität vollständig abgeklungen ist
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie
• Signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 3 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie

• Bekannte unbehandelte Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Die Vorgeschichte behandelter ZNS-Metastasen ist in Ordnung, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
  • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
  • Keine Antikonvulsiva zur symptomatischen Kontrolle erforderlich
  • Mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss der ZNS-Strahlentherapie und Zyklus 1, Tag 1 und Genesung von einer signifikanten (Grad ≥ 3) akuten Toxizität ohne anhaltenden Kortikosteroidbedarf
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Taselisib-Arzneimittelformulierung oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die Inhibitoren von CYP3A4 sind.
• Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
• Aktive Dünn- oder Dickdarmentzündung wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
• Diabetes Typ 1 oder 2, der eine antihyperglykämische Medikation erfordert (z. Metformin, Glipizid, Insulin)
• Leptomeningeale Erkrankung als einzige Manifestation der aktuellen Malignität
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder QTc > 500 ms
• Aktive kongestive Herzinsuffizienz oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Medikation erfordert
• Unkontrollierter Aszites, der eine wöchentliche großvolumige Parazentese für 2 aufeinanderfolgende Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert
• Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert
• Patienten, die täglich zusätzlichen Sauerstoff benötigen
• Unkontrollierte Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Hypokalzämie, definiert als Werte unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) für die Einrichtung trotz adäquater Elektrolytergänzung oder -behandlung
• Symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab erfordert
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose
• Periphere Neuropathie Grad ≥ 2
• Alle anderen Krankheiten, aktive oder unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Lungenfunktionsstörungen, Stoffwechselstörungen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.

• Frauen im gebärfähigen Alter (< 1 Jahr amenorrhoisch) oder sexuell aktive Männer, die keine angemessene Verhütung anwenden (oder eine vollständige Abstinenz praktizieren).

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, bis mindestens 7 Monate nach dem Ende der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige und geeignete Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Männliche Patienten mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zusätzlich zur Anwendung einer anderen Verhütungsmethode durch ihren Partner eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom) anzuwenden.
• Schwangere Frauen und Frauen, die stillen.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken