Fase Ib-dosiseskaleringsforsøg med Taselisib (GDC-0032) i kombination med anti-HER2-terapier hos deltagere med avanceret HER2+ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Metastatisk, lokalt fremskreden eller lokalt tilbagevendende brystkræft
• Histologisk bekræftet HER2+ invasiv brystkræft
• Målbar eller ikke-målbar sygdom pr. RECIST v1.1
• Forudgående behandling - Tidligere trastuzumab, lapatinib, pertuzumab og trastuzumab emtansin (T-DM1) er tilladt. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med Taselisib (GDC-0032) eller BYL-719, er udelukket. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
  • Blodplader ≥100.000/mm3
  • Total bilirubin < 1,5 X institutionel øvre normalgrænse. For patienter med Gilbert syndrom bør det direkte bilirubin være inden for det institutionelle normalområde
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Fastende glukose ≤ 120 mg/dL og HbA1c < 7 %
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 %
• Kvinder i den fødedygtige alder (inklusive dem, der har haft en tubal ligering) skal have en dokumenteret negativ graviditetstest inden for 14 dage før planlagt påbegyndelse af Taselisib.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• For del 2: patienter skal have væv, der er modtageligt for biopsi og skal være villige til at gennemgå forskningsbiopsi. Patienter, som gennemgår en forsøgt forskningsbiopsiprocedure med henblik på denne protokol, og i hvem der opnås utilstrækkeligt væv, er ikke forpligtet til at gennemgå en gentagen biopsi for at fortsætte med protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Anticancerterapi inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen eller dem, der ikke er kommet sig over akutte bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere. Palliativ stråling til knoglemetastaser ≥2 uger før studiestart er tilladt.
• Tidligere behandling med en PI3-kinase-, AKT- eller mTOR-hæmmer, hvor patienten oplevede en grad ≥3 lægemiddelrelateret bivirkning eller på anden måde ville have øget risiko for yderligere PI3K-relateret toksicitet
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler. Behandling med et forsøgsmiddel inden for 2 uger før planlagt påbegyndelse af undersøgelsesterapi er tilladt, forudsat at enhver lægemiddelrelateret toksicitet er fuldstændig forsvundet
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før planlagt påbegyndelse af studieterapi
• Betydelig traumatisk skade inden for 3 uger før planlagt påbegyndelse af studieterapi

• Kendte ubehandlede hjernemetastaser er udelukket. Anamnese med behandlede CNS-metastaser er i orden, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

  • Sygdom uden for CNS er til stede.
  • Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse
  • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
  • Kræver ikke krampestillende midler til symptomatisk kontrol
  • Minimum 3 uger mellem afslutning af CNS-strålebehandling og cyklus 1 dag 1 og bedring fra signifikant (grad ≥ 3) akut toksicitet uden løbende behov for kortikosteroid
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Taselisib-lægemiddelformuleringen eller andre midler anvendt i denne undersøgelse.
• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er hæmmere af CYP3A4.
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption
• Aktiv tynd- eller tyktarmsbetændelse såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa
• Type 1 eller 2 diabetes, der kræver antihyperglykæmisk medicin (f. metformin, glipizid, insulin)
• Leptomeningeal sygdom som den eneste manifestation af den nuværende malignitet
• Kongenitalt langt QT-syndrom eller QTc > 500 msek
• Aktiv kongestiv hjertesvigt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin
• Ukontrolleret ascites, der kræver ugentlig stor volumen paracentese i 2 på hinanden følgende uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika
• Patienter, der har behov for daglig supplerende ilt
• Ukontrolleret hypomagnesiæmi, hypokaliæmi eller hypocalcæmi, defineret som værdier under den nedre normalgrænse (LLN) for institutionen trods tilstrækkelig elektrolyttilskud eller -behandling
• Symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat behandling med bisphosphonat eller denosumab
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose
• Grad ≥2 perifer neuropati
• Alle andre sygdomme, aktiv eller ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, pulmonal dysfunktion, metabolisk dysfunktion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav.

• Kvinder i den fødedygtige alder (< 1 år amenorrheic) eller seksuelt aktive mænd, som ikke anvender tilstrækkelig prævention (eller praktiserer fuldstændig afholdenhed).

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal forpligte sig til at bruge en pålidelig og passende præventionsmetode indtil mindst 7 måneder efter afslutningen af ​​sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Mandlige patienter med en partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en barrierepræventionsmetode (kondom) ud over at få deres partner til at bruge en anden præventionsmetode under forsøget og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Gravide kvinder og kvinder, der ammer.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Manglende evne eller vilje til at sluge piller