BI 409306 在精神分裂症、阿尔茨海默病患者和健康志愿者中的全身和眼部安全性和药代动力学研究

纳入标准：

• 精神分裂症组：

  • 确诊为精神分裂症的患者（根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版），具有以下所有临床特征：

    • 临床稳定且在随机分组前至少 8 周处于疾病的残留（非急性）阶段

    • 当前的抗精神病药物和伴随的精神药物必须符合以下标准：

      • 在随机分配前至少 8 周内使用除氯氮平以外的当前非典型（第二代）抗精神病药物（任何批准的剂型）和当前剂量维持治疗，和/或
      • 维持当前典型（第一代）抗精神病药物和当前剂量至少 6 个月，如果在随机分组前至少 6 个月以稳定剂量治疗，可选择联合抗胆碱能药物，和/或
      • 除抗胆碱能药、抗癫痫药和锂以外，目前同时使用精神药物维持治疗，并在随机化前至少 8 周维持当前剂量。 如果在随机分组前至少 6 个月开始使用，则允许使用抗癫痫药和锂。
    • 对幻觉和妄想的严重程度不超过中等（正负综合症量表 (PANSS)，正性综合症幻觉行为项目得分 <= 4 和妄想项目得分 <= 4）
    • 积极形式思维障碍的严重程度不超过中度（PANSS，积极综合症概念混乱项目得分 <= 4）
    • 具有最低水平的锥体外系症状（辛普森-安格斯量表总分<6）和抑郁症状（PANSS，一般精神病理学综合征抑郁项目得分<=4）
  • 年龄在 18 至 55 岁之间的男性或女性患者。

• 阿尔茨海默病组：

  • 根据 DSM-V 诊断为轻度阿尔茨海默氏痴呆症的患者，并符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默氏症协会阿尔茨海默氏病诊断指南工作组的建议。
  • 简易精神状态检查 (MMSE) 分数为 18-26。
  • 55 至 85 岁的男性或女性患者，未服用乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和/或美金刚至少 3 个月或未服用稳定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和/ 或美金刚至少在随机分组前 3 个月。根据可接受的一般健康状况（例如 根据研究者的判断，伴随疾病、遵循所需研究程序的身体能力[访问等]）。
  • 在筛选前不超过一年的大脑预先存在的颅脑计算机断层扫描 (CCT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描（不需要启动放射成像）的可用性；如果不可用，则必须在筛选时执行 CCT。 放射学脑成像结果必须与阿尔茨海默氏病的诊断相符，并排除指示潜在血管性痴呆的相关体征（另请参见排除标准）。
  • 如果需要，现场活动期间可能会有看护人在场。

• 年龄相当的男性或女性健康志愿者，年龄在 18 至 85 岁之间。 根据可接受的一般健康状况，可以包括 85 岁以上的健康志愿者，（例如 伴随疾病、遵循所需研究程序的身体能力[访问等]）根据研究者的判断：

  • 在 10 名精神分裂症患者（如上所述）进入研究后，将计算该组的中位年龄。 五名等于或低于中值年龄但大于 18 岁的健康志愿者和五名高于中值但小于 55 岁的健康志愿者将进入研究。
  • 同样，输入 10 名 AD 患者后，将计算中位年龄。 五名等于或低于中值年龄但大于 55 岁的健康志愿者和五名高于中值但小于 85 岁的健康志愿者将进入研究。
• 受试者必须表现出可靠性和生理能力以遵守所有协议程序。
• 根据良好临床实践和当地立法，在访问 1 日期之前签署并注明日期的书面知情同意书。 如果患者需要法定代表，则该法定代表也必须提供书面知情同意书。

排除标准：

• 由于任何原因（例如， 白内障、脉络膜视网膜黄斑病变、弱视、活动性糖尿病视网膜病变、未控制的青光眼、活动性炎症或感染等）在筛选阶段的一只眼睛或双眼。
• 计划的眼部治疗（例如 玻璃体内注射抗血管生长因子、皮质类固醇）或在研究期间进行手术。
• 当前或计划使用眼部或全身皮质类固醇。
• 当前或计划使用已知对视网膜、晶状体、视神经有毒的药物
• 使用两种以上抗精神病药物（包括两种以上剂型）治疗的受试者。
• 继发于其他疾病的阿尔茨海默病患者的痴呆症（基于临床数据和/或当前实验室检查结果和/或预先存在的头颅 MRI 或 CCT）。
• 神经系统疾病（阿尔茨海默型痴呆症除外，例如：路易体痴呆症 - 初步诊断、亨廷顿病、帕金森氏病脑炎、癫痫、血管性或多发梗塞性痴呆、中风、先天性智力缺陷或多发性硬化症）或智力低下。
• 需要服用长效催眠药或抗焦虑药（即 地西泮）。

• 对于 AD 患者，在随机分组前 3 个月和试验期间禁止使用以下药物：

  • 三环类抗抑郁药，
  • 抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂，
  • 具有中等或更大抗胆碱能效力的精神安定药（例如，氯丙嗪、氟奋乃静、洛沙平、奋乃静、硫利达嗪），
  • 抗胆碱能药物。
  • 摄入圣约翰草、卡马西平和银杏提取物，因为它们是相关的 CYP2C19 诱导剂。
• 大量伴随脑血管疾病（定义为中风/颅内出血的病史与认知障碍恶化的发作暂时相关）。
• 在过去 3 个月内，哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 中的任何类型 4 或 5 的自杀意念。
• 过去 2 年内的任何自杀行为（即 实际尝试、中断的尝试、中止的尝试或准备动作或行为）。
• 有症状和不稳定/不受控制的胃肠道、肝脏、肾脏、呼吸系统、心血管、代谢、免疫、血液或激素紊乱的病史或诊断。

• 对于女性受试者：

  --绝经前妇女（最后一次月经在知情同意前 <= 1 年）：

  • 正在哺乳或怀孕或
  • 具有生育潜力并且没有采用可接受的节育方法
• 对于男性受试者：有能力生育、不愿节欲或采取充分避孕措施的男性。
• HIV 感染的已知病史或新诊断。
• 显着肾脏疾病（CLCR < 30 mL/min）。
• 体重 < 50 公斤。
• 肝脏疾病的迹象。
• 神经系统病史（例如 中风，没有明确和解决病因的癫痫发作，伴随意识丧失的脑震荡）或精神疾病。
• 最近 5 年内有恶性肿瘤史，基底细胞癌除外。
• 在研究期间需要全身麻醉或住院的计划择期手术。
• 重大药物依赖史
• 临床上显着的失代偿性听力损失。 不允许使用助听器。
• 进一步的排除标准适用。