Estudio de seguridad ocular y sistémica y farmacocinética de BI 409306 en pacientes con esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

• Grupo de esquizofrenia:

  • Pacientes con diagnósticos establecidos de esquizofrenia (según el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión V) con todas las características clínicas siguientes:

    • Clínicamente estable y en la fase residual (no aguda) de su enfermedad durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización

    • Los medicamentos antipsicóticos y psicotrópicos concomitantes actuales deben cumplir los siguientes criterios:

      • Se mantuvo con medicamentos antipsicóticos atípicos (segunda generación) actuales (en cualquier forma de dosificación aprobada) que no sea clozapina y con la dosis actual durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización, y/o
      • Mantenido con medicamentos antipsicóticos típicos actuales (primera generación) y con la dosis actual durante al menos 6 meses, combinado opcionalmente con anticolinérgicos si se trata con una dosis estable durante al menos 6 meses antes de la aleatorización, y/o
      • Se mantuvo con medicamentos psicotrópicos concomitantes actuales que no sean anticolinérgicos, antiepilépticos y litio, y con la dosis actual durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización. Se permiten antiepilépticos y litio si se iniciaron al menos 6 meses antes de la aleatorización.
    • No tener más que una calificación de gravedad moderada en alucinaciones y delirios (Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), puntuación del ítem de comportamiento alucinatorio del síndrome positivo <= 4 y puntuación del ítem de delirios <= 4)
    • No tener más de una calificación de gravedad moderada en el trastorno del pensamiento formal positivo (PANSS, puntuación del ítem de desorganización conceptual del síndrome positivo <= 4)
    • Tener un nivel mínimo de síntomas extrapiramidales (puntuación total de la escala Simpson-Angus < 6) y síntomas depresivos (PANSS, síndrome de psicopatología general, puntuación del ítem de depresión <= 4)
  • Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 55 años.

• Grupo de la enfermedad de Alzheimer:

  • Pacientes con diagnóstico de demencia de Alzheimer leve según el DSM-V y de acuerdo con las recomendaciones de los grupos de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer sobre pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer.
  • Puntuación del miniexamen del estado mental (MMSE) de 18 a 26.
  • Pacientes masculinos o femeninos de 55 a 85 años que no hayan estado tomando inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, galantamina, rivastigmina) y/o memantina durante al menos 3 meses o en dosis estables de inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, galantamina, rivastigmina) y /o memantina al menos 3 meses antes de la aleatorización. Se pueden incluir pacientes mayores de 85 años en función de un estado de salud general aceptable (p. enfermedades concomitantes, capacidad física para seguir los procedimientos de estudio requeridos [visitas, etc.]) según el criterio de los investigadores.
  • Disponibilidad de una tomografía computarizada (CCT) craneal preexistente o una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro (no se requiere el inicio de imágenes radiológicas) no más de un año antes de la selección; si no está disponible, se debe realizar un CCT en la selección. Los resultados de las imágenes radiológicas del cerebro deben ser compatibles con el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y la exclusión de signos relevantes que indiquen una posible demencia vascular (consulte también los criterios de exclusión).
  • Si es necesario, un cuidador puede estar presente durante las actividades del sitio.

• Voluntarios sanos masculinos o femeninos de edad comparable de 18 a 85 años. Se pueden incluir voluntarios sanos mayores de 85 años en función de un estado de salud general aceptable (p. enfermedades concomitantes, capacidad física para seguir los procedimientos de estudio requeridos [visitas, etc.]) según el criterio de los investigadores:

  • Después de ingresar en el estudio a 10 pacientes con esquizofrenia (como se describe anteriormente), se calculará la mediana de edad del grupo. Se incluirán en el estudio cinco voluntarios sanos de edad media o inferior pero mayores de 18 años y cinco voluntarios sanos de edad superior a la media pero menores de 55 años.
  • De manera similar, después de ingresar 10 pacientes con EA, se calculará la mediana de edad. Se incluirán en el estudio cinco voluntarios sanos de edad media o inferior pero mayores de 55 años y cinco voluntarios sanos de edad superior a la media pero menores de 85 años.
• Los sujetos deben exhibir confiabilidad y capacidad fisiológica para cumplir con todos los procedimientos del protocolo.
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado por la fecha de la Visita 1 de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y la legislación local. Si el paciente necesita un representante legal, entonces este representante legal también debe dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Presencia de condiciones oculares activas con o sin discapacidad visual por cualquier causa (p. catarata, lesión macular coriorretiniana, ambliopía, retinopatía diabética activa, glaucoma no controlado, inflamación o infección activa, etc.) en un ojo o en ambos ojos en la fase de cribado.
• Tratamiento ocular planificado (p. factor de crecimiento antivascular intravítreo, corticosteroides) o cirugía durante el período de estudio.
• Uso actual o planificado de corticosteroides oculares o sistémicos.
• Uso actual o previsto de medicamentos que se sabe que son tóxicos para la retina, el cristalino y el nervio óptico
• Sujetos tratados con más de dos medicamentos antipsicóticos (incluidas más de dos formas de dosificación).
• Demencia en pacientes con enfermedad de Alzheimer, secundaria a otros trastornos (basada en datos clínicos y/o hallazgos de laboratorio actuales y/o en una resonancia magnética o tomografía computarizada craneal preexistente).
• Enfermedad neurológica (distinta de la demencia de tipo Alzheimer, como: demencia con cuerpos de Lewy - diagnóstico primario, enfermedad de Huntington, encefalitis por enfermedad de Parkinson, epilepsia, demencia vascular o multiinfarto, accidente cerebrovascular, deficiencia mental congénita o esclerosis múltiple) o retraso mental.
• Sujetos que necesitan tomar hipnóticos o ansiolíticos de acción prolongada (es decir, diazepam).

• Para los pacientes con AD, los siguientes medicamentos están prohibidos durante los 3 meses previos a la aleatorización y durante la duración del ensayo:

  • antidepresivos tricíclicos,
  • antidepresivos que son inhibidores de la monoaminooxidasa,
  • neurolépticos con potencia anticolinérgica moderada o mayor (p. ej., clorpromazina, flufenazina, loxapina, perfenazina, tioridazina),
  • medicamentos anticolinérgicos.
  • Ingesta de hierba de San Juan, Carbamazepina y extractos de Ginko ya que son inductores relevantes del CYP2C19.
• Enfermedad cerebrovascular concomitante importante (definida por antecedentes de accidente cerebrovascular/hemorragia intracraneal relacionada temporalmente con el inicio del empeoramiento del deterioro cognitivo).
• Cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la Escala de calificación de gravedad suicida de Columbia (C-SSRS) en los últimos 3 meses.
• Cualquier comportamiento suicida en los últimos 2 años (es decir, intento real, intento interrumpido, intento abortado o actos o comportamientos preparatorios).
• Antecedentes o diagnóstico de trastornos gastrointestinales, hepáticos, renales, respiratorios, cardiovasculares, metabólicos, inmunológicos, hematológicos u hormonales sintomáticos e inestables/no controlados.

• Para sujetos femeninos:

  --Mujeres premenopáusicas (última menstruación <=1 año antes del consentimiento informado) que:

  • están amamantando o embarazadas o
  • están en edad fértil y no están practicando un método aceptable de control de la natalidad
• Para sujetos masculinos: hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean abstenerse o usar métodos anticonceptivos adecuados.
• Antecedentes conocidos o nuevo diagnóstico de infección por VIH.
• Enfermedad renal significativa (CLCR < 30 ml/min).
• Peso corporal < 50 kg.
• Indicación de enfermedad hepática.
• Antecedentes neurológicos (p. ej. accidente cerebrovascular, convulsiones sin una etiología clara y resuelta, conmoción cerebral que acompaña a la pérdida de conciencia) o condición psiquiátrica.
• Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular.
• Cirugía electiva planificada que requiera anestesia general u hospitalización durante el período de estudio.
• Antecedentes significativos de drogodependencia.
• Pérdida auditiva descompensada clínicamente significativa. No se permite el uso de audífonos.
• Se aplican otros criterios de exclusión.