Studie av systemisk och okulär säkerhet och farmakokinetik för BI 409306 hos patienter med schizofreni, Alzheimers sjukdom och friska frivilliga

Inklusionskriterier:

• Schizofrenigrupp:

  • Patienter med fastställda diagnoser av schizofreni (enligt Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorder, version V) med alla följande kliniska egenskaper:

    • Kliniskt stabila och är i den kvarvarande (icke-akuta) fasen av sin sjukdom i minst 8 veckor före randomisering

    • Aktuella antipsykotiska och samtidiga psykotropa läkemedel måste uppfylla kriterierna nedan:

      • Bibehålls på nuvarande atypiska (andra generationens) antipsykotiska läkemedel (i alla godkända doseringsformer) andra än Clozapin och på aktuell dos i minst 8 veckor före randomisering, och/eller
      • Bibehålls på nuvarande typiska (första generationens) antipsykotiska läkemedel och på aktuell dos i minst 6 månader, eventuellt i kombination med antikolinergika om de behandlas med en stabil dos i minst 6 månader före randomisering, och/eller
      • Bibehålls på nuvarande samtidiga psykotropa läkemedel andra än antikolinergika, antiepileptika och litium, och på aktuell dos i minst 8 veckor före randomisering. Antiepileptika och litium är tillåtna om de påbörjas minst 6 månader före randomisering.
    • Har inte mer än en måttlig svårighetsgrad för hallucinationer och vanföreställningar (Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), positivt syndrom Hallucinatory Behavior item score <= 4 och Delusions item score <= 4)
    • Har inte mer än en måttlig svårighetsgrad på positiv formell tankestörning (PANSS, positivt syndrom Conceptual Disorganization item score <= 4)
    • Har en minimal nivå av extrapyramidala symtom (totalpoäng på Simpson-Angus-skalan < 6) och depressiva symtom (PANSS, allmänt psykopatologiskt syndrom Depressionspostpoäng <= 4)
  • Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 55 år.

• Alzheimers sjukdom grupp:

  • Patienter med diagnosen mild Alzheimers Demens baserad på DSM-V och i enlighet med rekommendationerna från National Institute on Aging-Alzheimers Associations arbetsgrupper om diagnostiska riktlinjer för Alzheimers sjukdom.
  • Mini-Mental State Examination (MMSE) poäng på 18-26.
  • Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 55 till 85 år, som inte har tagit acetylkolinesterashämmare (donepezil, galantamin, rivastigmin) och/eller memantin under minst 3 månader eller på stabil dos av acetylkolinesterashämmare (donepezil, galantamin, rivastigmin) och /eller memantin minst 3 månader före randomisering. Patienter äldre än 85 år kan inkluderas baserat på ett acceptabelt allmänt hälsotillstånd, (t.ex. samtidiga sjukdomar, fysisk förmåga att följa de erforderliga studieprocedurerna [besök etc.]) enligt utredarens bedömning.
  • Tillgängligheten av en redan existerande kranial datortomografi (CCT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av hjärnan (initiering av radiologisk avbildning krävs inte) inte äldre än ett år före screening; om det inte finns tillgängligt måste en CCT utföras vid screening. Resultat av radiologisk hjärnavbildning måste vara förenliga med diagnos av Alzheimers sjukdom och uteslutning av relevanta tecken som tyder på potentiell vaskulär demens (se även uteslutningskriterier).
  • Om det behövs kan en vårdgivare vara närvarande under platsaktiviteter.

• Åldersjämförbara manliga eller kvinnliga friska frivilliga i åldern 18 till 85 år. Friska frivilliga äldre än 85 år kan inkluderas baserat på ett acceptabelt allmänt hälsotillstånd, (t. samtidiga sjukdomar, fysisk förmåga att följa de erforderliga studieprocedurerna [besök etc.]) enligt utredarens bedömning:

  • Efter att 10 patienter med schizofreni (som beskrivits ovan) har tagits med i studien, kommer medianåldern för gruppen att beräknas. Fem friska frivilliga vid eller under medianåldern men äldre än 18 år och fem friska frivilliga över medianen men mindre än 55 kommer att ingå i studien.
  • På liknande sätt kommer medianåldern att beräknas efter att 10 patienter med AD har angetts. Fem friska frivilliga vid eller under medianåldern men äldre än 55 år och fem friska frivilliga över medianen men mindre än 85 kommer att ingå i studien.
• Försökspersoner måste uppvisa tillförlitlighet och fysiologisk förmåga att följa alla protokollprocedurer.
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke senast besöksdatum 1 i enlighet med god klinisk praxis och lokal lagstiftning. Om patienten behöver ett juridiskt ombud, måste detta juridiska ombud också ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av aktiva okulära tillstånd med eller utan synnedsättning på grund av någon orsak (t. katarakt, chorioretinal makulär lesion, amblyopi, aktiv diabetisk retinopati, okontrollerad glaukom, aktiv inflammation eller infektion etc.) i ett öga eller båda ögonen vid screeningfasen.
• Planerad ögonbehandling (t.ex. intravitreal antivaskulär tillväxtfaktor, kortikosteroider) eller kirurgi under studieperioden.
• Aktuell eller planerad användning av okulära eller systemiska kortikosteroider.
• Aktuell eller planerad användning av läkemedel som är kända för att vara giftiga för näthinnan, linsen, synnerven
• Patienter som behandlats med mer än två antipsykotiska läkemedel (inklusive fler än två doseringsformer).
• Demens hos patienter med Alzheimers sjukdom, sekundär till andra störningar (baserat på kliniska data och/eller aktuella laboratorieresultat och/eller på en redan existerande kranial MRT eller CCT).
• Neurologisk sjukdom (annan än demens av Alzheimertyp såsom: Lewy body demens - primär diagnos, Huntingtons sjukdom, Parkinsons sjukdom encefalit, epilepsi, vaskulär eller multi-infarkt demens, stroke, medfödd mental brist eller multipel skleros), eller mental retardation.
• Försökspersoner som behöver ta långtidsverkande hypnotika eller ångestdämpande medel (dvs. Diazepam).

• För AD-patienter är följande läkemedel förbjudna i 3 månader före randomisering och under hela prövningen:

  • tricykliska antidepressiva medel,
  • antidepressiva medel som är monoaminoxidashämmare,
  • neuroleptika med måttlig eller större antikolinerg effekt (t.ex. klorpromazin, flufenazin, loxapin, perfenazin, tioridazin),
  • antikolinerga läkemedel.
  • Intag av johannesört, karbamazepin och extrakt från Ginko då de är relevanta CYP2C19-inducerare.
• Betydande samtidig cerebrovaskulär sjukdom (definierad av en historia av stroke/intrakraniell blödning som är tidsmässigt relaterad till uppkomsten av försämring av kognitiv funktionsnedsättning).
• Alla självmordstankar av typ 4 eller 5 i Columbia Suicidal Severity Rating Scale (C-SSRS) under de senaste 3 månaderna.
• Allt självmordsbeteende under de senaste 2 åren (dvs. faktiska försök, avbrutna försök, avbrutna försök eller förberedande handlingar eller beteende).
• Historik eller diagnos av symtomatiska och instabila/okontrollerade gastrointestinala, lever-, njur-, andnings-, kardiovaskulära, metabola, immunologiska, hematologiska eller hormonella störningar.

• För kvinnliga ämnen:

  --Premenopausala kvinnor (senaste menstruationen <=1 år före informerat samtycke) som:

  • är ammande eller gravida eller
  • är i fertil ålder och inte tillämpar en acceptabel preventivmetod
• För manliga försökspersoner: Män som kan skaffa barn, ovilliga att vara abstinenta eller använda adekvat preventivmedel.
• Känd historia, eller ny diagnos av HIV-infektion.
• Signifikant njursjukdom (CLCR < 30 ml/min).
• Kroppsvikt < 50 kg.
• Indikation på leversjukdom.
• Historik av neurologiska (t.ex. stroke, anfall utan en tydlig och löst etiologi, hjärnskakning som åtföljer medvetslöshet) eller psykiatriskt tillstånd.
• Historik av malignitet under de senaste 5 åren, förutom basalcellscancer.
• Planerad elektiv operation som kräver generell anestesi eller sjukhusvistelse under studieperioden.
• Betydande historia av drogberoende
• Kliniskt signifikant okompenserad hörselnedsättning. Det är inte tillåtet att använda hörapparater.
• Ytterligare uteslutningskriterier gäller.