Étude de l'innocuité systémique et oculaire et de la pharmacocinétique du BI 409306 chez des patients atteints de schizophrénie, de la maladie d'Alzheimer et de volontaires sains

Critère d'intégration:

• Groupe Schizophrénie :

  • Patients avec des diagnostics établis de schizophrénie (selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, version V) avec toutes les caractéristiques cliniques suivantes :

    • Cliniquement stables et sont dans la phase résiduelle (non aiguë) de leur maladie depuis au moins 8 semaines avant la randomisation

    • Les médicaments antipsychotiques et psychotropes concomitants actuels doivent répondre aux critères ci-dessous :

      • Maintien des médicaments antipsychotiques atypiques actuels (de deuxième génération) (sous toute forme posologique approuvée) autres que la clozapine et à la dose actuelle pendant au moins 8 semaines avant la randomisation, et/ou
      • Maintien des médicaments antipsychotiques typiques actuels (première génération) et à la dose actuelle pendant au moins 6 mois, éventuellement associés à des anticholinergiques s'ils sont traités avec une dose stable pendant au moins 6 mois avant la randomisation, et/ou
      • Maintien des médicaments psychotropes concomitants actuels autres que les anticholinergiques, les antiépileptiques et le lithium, et à la dose actuelle pendant au moins 8 semaines avant la randomisation. Les antiépileptiques et le lithium sont autorisés s'ils sont initiés au moins 6 mois avant la randomisation.
    • Ne pas avoir plus qu'une cote de gravité modérée pour les hallucinations et les idées délirantes (Échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS), score positif du comportement hallucinatoire du syndrome <= 4 et score des idées délirantes <= 4)
    • Ne pas avoir plus qu'une cote de gravité modérée sur le trouble de la pensée formelle positive (PANSS, score d'item de désorganisation conceptuelle du syndrome positif <= 4)
    • Avoir un niveau minimal de symptômes extrapyramidaux (score total sur l'échelle de Simpson-Angus < 6) et de symptômes dépressifs (PANSS, syndrome de psychopathologie générale Depression item score <= 4)
  • Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 55 ans.

• Groupe maladie d'Alzheimer :

  • Patients ayant reçu un diagnostic de démence d'Alzheimer légère sur la base du DSM-V et conformément aux recommandations des groupes de travail de l'Institut national sur le vieillissement de l'Association Alzheimer sur les directives de diagnostic de la maladie d'Alzheimer.
  • Score au mini-examen de l'état mental (MMSE) de 18 à 26.
  • Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 55 à 85 ans, qui n'ont pas pris d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine) et/ou de mémantine depuis au moins 3 mois ou sous dose stable d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine) et /ou mémantine au moins 3 mois avant la randomisation. Les patients âgés de plus de 85 ans peuvent être inclus sur la base d'un état de santé général acceptable (par ex. maladies concomitantes, capacité physique à suivre les procédures d'étude requises [visites, etc.]) selon le jugement des enquêteurs.
  • Disponibilité d'une tomodensitométrie crânienne (CCT) ou d'une imagerie par résonance magnétique (IRM) préexistante du cerveau (l'initiation de l'imagerie radiologique n'est pas requise) datant de moins d'un an avant le dépistage ; s'il n'est pas disponible, un CCT doit être effectué lors de la sélection. Les résultats de l'imagerie cérébrale radiologique doivent être compatibles avec le diagnostic de la maladie d'Alzheimer et l'exclusion des signes pertinents indiquant une démence vasculaire potentielle (voir également les critères d'exclusion).
  • Au besoin, un soignant peut être présent lors des activités du site.

• Volontaires sains d'âge comparable, hommes ou femmes, âgés de 18 à 85 ans. Les volontaires sains de plus de 85 ans peuvent être inclus sur la base d'un état de santé général acceptable (par ex. maladies concomitantes, capacité physique à suivre les procédures d'étude requises [visites, etc.]) selon le jugement des investigateurs :

  • Une fois que 10 patients atteints de schizophrénie (comme décrit ci-dessus) sont entrés dans l'étude, l'âge médian du groupe sera calculé. Cinq volontaires sains d'âge médian ou inférieur mais âgés de plus de 18 ans et cinq volontaires sains au-dessus de la médiane mais âgés de moins de 55 ans seront inclus dans l'étude.
  • De même, après avoir saisi 10 patients atteints de MA, l'âge médian sera calculé. Cinq volontaires sains d'âge médian ou inférieur mais âgés de plus de 55 ans et cinq volontaires sains au-dessus de la médiane mais âgés de moins de 85 ans seront inclus dans l'étude.
• Les sujets doivent faire preuve de fiabilité et de capacité physiologique pour se conformer à toutes les procédures du protocole.
• Consentement éclairé écrit signé et daté à la date de la visite 1 conformément aux bonnes pratiques cliniques et à la législation locale. Si le patient a besoin d'un représentant légal, ce représentant légal doit également donner son consentement éclairé par écrit.

Critère d'exclusion:

• Présence d'affections oculaires actives avec ou sans déficience visuelle quelle qu'en soit la cause (par ex. cataracte, lésion maculaire choriorétinienne, amblyopie, rétinopathie diabétique active, glaucome non contrôlé, inflammation ou infection active, etc.) d'un œil ou des deux yeux lors de la phase de dépistage.
• Traitement oculaire prévu (par ex. facteur de croissance antivasculaire intravitréen, corticostéroïdes) ou chirurgie pendant la période d'étude.
• Utilisation actuelle ou prévue de corticostéroïdes oculaires ou systémiques.
• Utilisation actuelle ou prévue de médicaments connus pour être toxiques pour la rétine, le cristallin, le nerf optique
• Sujets traités avec plus de deux médicaments antipsychotiques (y compris plus de deux formes posologiques).
• Démence chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, secondaire à d'autres troubles (sur la base de données cliniques et/ou de résultats de laboratoire actuels et/ou d'une IRM crânienne ou d'un TCC préexistant).
• Maladie neurologique (autre que la démence de type Alzheimer telle que : démence à corps de Lewy - diagnostic principal, maladie de Huntington, encéphalite de la maladie de Parkinson, épilepsie, démence vasculaire ou multi-infarctus, accident vasculaire cérébral, déficience mentale congénitale ou sclérose en plaques) ou retard mental.
• Les sujets devant prendre des hypnotiques à longue durée d'action ou des anxiolytiques (c'est-à-dire diazépam).

• Pour les patients atteints de MA, les médicaments suivants sont interdits pendant les 3 mois précédant la randomisation et pour la durée de l'essai :

  • antidépresseurs tricycliques,
  • les antidépresseurs qui sont des inhibiteurs de la monoamine oxydase,
  • neuroleptiques à pouvoir anticholinergique modéré ou supérieur (par exemple, chlorpromazine, fluphénazine, loxapine, perphénazine, thioridazine),
  • médicaments anticholinergiques.
  • Apport de millepertuis, de carbamazépine et d'extraits de Ginko car ils sont des inducteurs pertinents du CYP2C19.
• Maladie cérébrovasculaire concomitante importante (définie par des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'hémorragie intracrânienne temporairement liés à l'apparition d'une aggravation d'une déficience cognitive).
• Toute idée suicidaire de type 4 ou 5 sur l'échelle d'évaluation de la gravité suicidaire Columbia (C-SSRS) au cours des 3 derniers mois.
• Tout comportement suicidaire au cours des 2 dernières années (c. tentative réelle, tentative interrompue, tentative avortée ou actes ou comportements préparatoires).
• Antécédents ou diagnostic de troubles gastro-intestinaux, hépatiques, rénaux, respiratoires, cardiovasculaires, métaboliques, immunologiques, hématologiques ou hormonaux symptomatiques et instables/non contrôlés.

• Pour les sujets féminins :

  --Femmes pré-ménopausées (dernière menstruation <=1 an avant le consentement éclairé) qui :

  • allaitez ou êtes enceinte ou
  • sont en âge de procréer et n'utilisent pas une méthode de contraception acceptable
• Pour les sujets masculins : les hommes capables d'engendrer un enfant, qui ne veulent pas s'abstenir ou utiliser une contraception adéquate.
• Antécédents connus ou nouveau diagnostic d'infection par le VIH.
• Insuffisance rénale importante (CLCR < 30 mL/min).
• Poids corporel < 50 kg.
• Indication d'une maladie du foie.
• Antécédents neurologiques (par ex. accident vasculaire cérébral, convulsions sans étiologie claire et résolue, commotion cérébrale accompagnant la perte de conscience) ou état psychiatrique.
• Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire.
• Chirurgie élective planifiée nécessitant une anesthésie générale ou une hospitalisation pendant la période d'étude.
• Antécédents importants de toxicomanie
• Perte auditive non compensée cliniquement significative. L'utilisation d'appareils auditifs n'est pas autorisée.
• D'autres critères d'exclusion s'appliquent.