Nivolumab 和阿扎胞苷联合或不联合 Ipilimumab 治疗难治性/复发性或新诊断的急性髓性白血病患者
2025年5月28日 更新者：M.D. Anderson Cancer Center
Nivolumab (BMS-936558) 联合 5-氮胞苷 (Vidaza) 或 Nivolumab 联合 Ipilimumab 联合 5-Azacytidine 治疗难治性/复发性急性髓性白血病和新诊断老年 AML 患者的开放标签 II 期研究（> 65 岁）患者
该 II 期试验研究了纳武单抗和阿扎胞苷联合或不联合易普利姆玛的副作用和最佳剂量，并观察它们在治疗对先前治疗无反应或经过一段时间后恢复的急性髓系白血病患者中的效果如何改善或新诊断。
单克隆抗体，如 nivolumab 和 ipilimumab，可能会干扰癌细胞生长和扩散的能力。
化疗中使用的药物，如阿扎胞苷，以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
给予 nivolumab、azacitidine 和 ipilimumab 可能会杀死更多的癌细胞。
研究概览
地位
完全的
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定纳武单抗联合阿扎胞苷（5-氮杂胞苷）治疗难治性/复发性急性髓系白血病 (AML) 患者的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)。 （导入阶段） II． 确定 nivolumab 与 ipilimumab 联合 5-氮杂胞苷在难治性/复发性急性髓性白血病 (AML) 患者中的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)。 （导入阶段） 三． 确定 nivolumab 联合 5-氮杂胞苷治疗难治性/复发性 AML 患者的总体缓解率 (ORR)。 （二期） 四． 确定 nivolumab 联合 5-氮杂胞苷在新诊断 AML 的老年患者（> 65 岁）中的总体缓解率 (ORR)。 （II 期）V. 确定 nivolumab 与 ipilimumab 联合 5-氮杂胞苷治疗难治性/复发性 AML 患者的总体反应率 (ORR)。 （二期）六。 确定 nivolumab 与 ipilimumab 联合 5-氮杂胞苷在新诊断 AML 的老年患者（65 岁）中的总体反应率 (ORR)。 （二期）
次要目标：
I. 确定在使用 vidaza+nivolumab 或 vidaza+nivolumab+ipilimumab 治疗后母细胞减少 > 50% 的患者数量。
二。 确定接受 vidaza+nivolumab 或 vidaza+nivolumab+ipilimumab 治疗的难治性/复发性 AML 患者的反应持续时间、无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS)。
三、 确定新诊断的 AML 老年患者接受 vidaza+nivolumab 或 vidaza+nivolumab+ipilimumab 联合治疗的反应持续时间、无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS)。
三级目标：
I. 研究外周血和骨髓中响应纳武单抗和 5-氮杂胞苷治疗或纳武单抗联合易普利姆玛和 5-氮杂胞苷治疗的免疫学和分子变化。
二。 确定在用这种组合治疗期间低甲基化和脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤的诱导及其与反应的相关性。
大纲：这是一项导入期、剂量递增研究，随后是 II 期研究。 患者被分配到 2 个臂中的 1 个。
ARM I：患者在第 1-7 天或第 1-4 天和第 7-9 天接受阿扎胞苷静脉注射 (IV) 超过 1 小时或皮下注射 (SC)。 患者还在第 1 天和第 14 天（第 1-4 疗程）或第 1 天（第 5 疗程和所有后续疗程）接受超过 60 分钟的 nivolumab IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
ARM II：患者接受阿扎胞苷和 nivolumab 作为 Arm I。患者还在第 1 天接受 90 分钟以上的 ipilimumab IV，然后每 6 或 12 周接受一次。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 3-6 个月随访一次，最长 5 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
150
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- ARM 1 SALVAGE COHORT：既往治疗失败的 AML 或双表型或双系白血病患者； AML 患者应在先前治疗失败或在先前治疗后复发将有资格参加第 1 组；
- ARM 2 SALVAGE COHORT：AML 患者最多一次之前的挽救治疗失败（即 挽救 1 或 2 状态）将有资格参加第 2 组复发队列；在干细胞移植时处于缓解期的患者的同种异体干细胞移植将不被视为补救方案；同样，单独使用羟基脲不会被视为补救方案
- 第 1 组和第 2 组前线老年队列：65 岁及以上的既往未治疗 AML 不适合或拒绝标准诱导治疗的患者；既往使用羟基脲、生物或靶向治疗（例如 允许使用 FLT3 抑制剂、其他激酶抑制剂）或造血生长因子，但不允许先前使用化疗药物治疗所研究的疾病；患者可能已接受一剂阿糖胞苷（在就诊时给予高达 2 g/m2 以控制白细胞增多症）
- 接受过 MDS 或 CMML 治疗并进展为 AML 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 患者在诊断为 AML 时符合资格，无论之前是否接受过任何 MDS 或 CMML 治疗；世界卫生组织 (WHO) 分类将用于 AML； MDS 或 CMML 的先前治疗将不会被视为 AML 的先前治疗，因此此类患者将被视为一线 AML 并且符合一线老年队列的条件
- 既往使用羟基脲、化学疗法、生物疗法或靶向疗法（例如 FLT3抑制剂，其他激酶抑制剂）或造血生长因子是允许的
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
- 总胆红素 =< 正常上限 (x ULN) 的 2 倍（=< 3 x ULN，如果考虑是由于白血病受累或吉尔伯特综合征）
- 天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 =< 2.5 x ULN（=< 5.0 x ULN 如果被认为是由于白血病参与）
- 血清肌酐 =< 2 x ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 50
- 患者必须提供书面知情同意书
- 在没有快速进展的疾病的情况下，从先前治疗到开始使用 5-氮杂胞苷和纳武单抗的时间间隔至少为 2 周或细胞毒性/非细胞毒性药物至少 5 个半衰期；所讨论治疗的半衰期将基于已发表的药代动力学文献（摘要、手稿、研究者手册或药物管理手册），并将记录在方案资格文件中；因为 nivolumab 和 5-azacytidine 的作用可能会延迟；在研究治疗开始前和研究治疗期间，允许对患有快速增殖性疾病的患者使用一剂阿糖胞苷（最高 2 g/m2）或羟基脲；允许同时治疗中枢神经系统 (CNS) 预防或继续治疗受控的 CNS 疾病
- 女性必须经过手术或生物不育或绝经后（闭经至少 12 个月），或者如果有生育能力，则必须在治疗开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验
- 有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一次治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法；男性必须经过手术或生物学绝育，或同意在研究期间使用适当的避孕方法，直至最后一次治疗后 3 个月；适当的避孕方法包括： 完全禁欲，如果这符合患者首选和通常的生活方式；周期性禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法；女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术或子宫切除术）或输卵管结扎术；如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时；男性绝育（筛选前至少 6 个月）；对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
以下任何一项的组合
- 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕
- 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
- 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂；在使用口服避孕药的情况下，女性在接受研究治疗之前应该已经稳定服用同一种药丸；注意：允许使用口服避孕药，但应与屏障避孕方法结合使用
- 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少在六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力
- 移植物抗宿主病 (GVHD) 活性 < 2 级且接受稳定剂量的免疫抑制治疗（他克莫司、环孢素或其他）> 2 周的患者将被包括在内；注意：受试者可能正在使用全身性皮质类固醇或局部或吸入性皮质类固醇
排除标准：
- 已知对纳武单抗、易普利姆玛、5-氮杂胞苷或其任何成分过敏或超敏的患者
- 已知有严重间质性肺病或严重肺炎或活动性肺炎病史且主治医师认为无法控制的患者
- 先前接受过 nivolumab 和/或 ipilimumab 联合 5-氮杂胞苷治疗的患者将被排除在外
排除已知有以下任何一种自身免疫性疾病病史的患者：
- 有炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）病史的患者
- 有类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症（硬皮病）、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎（例如韦格纳肉芽肿病）病史的患者
- 器官移植（如肾移植）患者除外
- 患有活动性 GVHD > 2 级的患者将被排除在外；最近 2 周内增加免疫抑制药物剂量以控制 GVHD 的患者将不包括在内； 1 级或更低 GVHD 且服用 =< 10 mg 泼尼松且未接受任何额外免疫抑制疗法（他克莫司、prograf 等）的患者将符合条件
- 有症状的中枢神经系统白血病患者或控制不佳的中枢神经系统白血病患者
- 由主治医师判断的活动性和不受控制的疾病/（活动性不受控制的感染、尽管进行了充分的药物治疗但仍未控制的高血压、活动性和不受控制的充血性心力衰竭纽约心脏协会 [NYHA] III/IV 级、有临床意义且不受控制的心律失常）
- 排除已知人类免疫缺陷病毒血清阳性的患者
- 已知表面抗原表达为乙型肝炎阳性；已知患有活动性丙型肝炎感染（聚合酶链反应阳性或在过去 6 个月内接受丙型肝炎抗病毒治疗）
- 研究者认为可能影响研究参与或依从性或损害患者安全的任何其他医学、心理或社会状况
- 不愿或不能遵守方案的患者
- 怀孕或哺乳
- 急性早幼粒细胞白血病 (APL)
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组 A 导入（阿扎胞苷、纳武单抗）
患者在第 1-7 天或第 1-4 和 7-9 天接受阿扎胞苷 IV 超过 1 小时或皮下注射。
患者还在第 1 天和第 14 天（第 1-4 个疗程）或第 1 天（第 5 个疗程和所有后续疗程）接受超过 60 分钟的纳武单抗 IV 治疗。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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给予 SC 或 IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第 2 组 A 导入（阿扎胞苷、纳武单抗、伊匹单抗）
患者在第 I 组中接受阿扎胞苷和纳武单抗治疗。患者还在第一天接受 90 分钟以上的伊匹单抗 IV 治疗，然后每 6 周或 12 周接受一次。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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给予 SC 或 IV
其他名称：
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第 1 B 组（阿扎胞苷、纳武单抗）
患者在第 1-7 天或第 1-4 和 7-9 天接受阿扎胞苷 IV 超过 1 小时或皮下注射。
患者还在第 1 天和第 14 天（第 1-4 个疗程）或第 1 天（第 5 个疗程和所有后续疗程）接受超过 60 分钟的纳武单抗 IV 治疗。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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给予 SC 或 IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第 3 组导入（阿扎胞苷、纳武单抗、维奈托克）
患者将在前 4 个周期的每个 5-氮杂胞苷周期的第 8 天和第 22 天（+/-3 天）接受纳武单抗 IV 输注治疗，或直至 CR（以较早发生者为准），然后接受维持方案（每日一剂纳武单抗） 5-氮杂胞苷每个周期的第 8 天）。
Venetoclax 将在第一个周期的第 1-21 天每天口服给药；后续周期的第 1-14 天或第 1-21 天。
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给予 SC 或 IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
口服给药
其他名称：
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实验性的：第 2 组 B（阿扎胞苷、纳武单抗、伊匹单抗）
患者在第 I 组中接受阿扎胞苷和纳武单抗治疗。患者还在第一天接受 90 分钟以上的伊匹单抗 IV 治疗，然后每 6 周或 12 周接受一次。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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给予 SC 或 IV
其他名称：
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第 3 组（阿扎胞苷、纳武单抗、维奈托克）
患者将在前 4 个周期的每个 5-氮杂胞苷周期的第 8 天和第 22 天（+/-3 天）接受纳武单抗 IV 输注治疗，或直至 CR（以较早发生者为准），然后接受维持方案（每日一剂纳武单抗） 5-氮杂胞苷每个周期的第 8 天）。
Venetoclax 将在第一个周期的第 1-21 天每天口服给药；后续周期的第 1-14 天或第 1-21 天。
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给予 SC 或 IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
口服给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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纳武单抗与二氢-5-氮杂胞苷组合中 5-氮杂胞苷的最大耐受剂量
大体时间：最长 28 天
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最大耐受剂量定义为 5-阿扎胞苷的最高剂量水平，在治疗的前 28 天期间，每 6 名患者中有 2 名经历剂量限制性毒性。
阿扎胞苷的起始剂量水平为 75 mg/m^2，纳武单抗的起始剂量水平为 3.0 mg/kg。
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最长 28 天
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参与者的回应
大体时间：最长7年6个月
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应答者是指获得完全缓解 (CR)、完全缓解伴血细胞计数不完全恢复 CRi、完全缓解伴血小板不完全恢复 (CRp) 或部分缓解 (PR)，有或没有细胞遗传学反应、血液学改善 (HI) 和形态学无白血病状态。
CR 是 0 次循环原始细胞计数，中性粒细胞计数 >/= 1.0 x 10^9/L，血小板计数 >/= 100 x 10^9/L。
骨髓 </= 5% 原始细胞，无奥尔棒，无髓外疾病。
CRp 是指除血小板不完全恢复 (<100 x 10^9/L) 之外已达到 CR 的患者。
CRi 是 0 次循环原始细胞的计数，中性粒细胞计数 >/= 1.0 x 10^9/L 或血小板计数 >/= 100 x 10 ^9/L。
PR 是治疗前异常的所有 CR 标准，除了骨髓原始细胞减少 >/= 50% 但仍 >5% 之外。
形态学无白血病状态是骨髓：</=5%成粒细胞。
HI 是血液学反应，必须用阳性受影响的细胞系的数量来描述。
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最长7年6个月
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纳武单抗与二氢-5-氮杂胞苷组合中纳武单抗的最大耐受剂量
大体时间：最长 28 天
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最大耐受剂量定义为纳武单抗的最高剂量水平，在治疗的前 28 天期间，每 6 名患者中有 2 名经历剂量限制性毒性。
阿扎胞苷的起始剂量水平为 75 mg/m^2，纳武单抗的起始剂量水平为 3.0 mg/kg。
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最长 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无病生存
大体时间：最长7年6个月
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从治疗开始之日到第一次客观记录疾病复发之日的时间。
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最长7年6个月
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总体生存率
大体时间：最长7年6个月
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从治疗开始日期到因任何原因死亡或最后一次随访日期的时间。
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最长7年6个月
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无进展生存期
大体时间：最长7年6个月
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从治疗开始日期到白血病进展或死亡日期的时间。
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最长7年6个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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外周血和骨髓的免疫学变化
大体时间：长达 5 年的基线
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使用配对 t 检验确定。
包括图、平均值、中值和标准偏差在内的描述性统计将用于总结数据。
对于连续结果，将使用 t 检验和方差分析来比较跨患者特征的结果测量。
将实施 Dunnett 和 Tukey 测试，在多重测试中正确调整多重性。
将使用每个患者的治疗前和治疗后样本进行成对比较。
卡方检验或 Fisher 精确检验将用于检验疾病状态和表现状态等分类变量之间的关联。
将执行单变量和多变量逻辑回归来模拟预后因素。
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长达 5 年的基线
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外周血和骨髓的分子变化
大体时间：长达 5 年的基线
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使用配对 t 检验确定。
包括图、平均值、中值和标准偏差在内的描述性统计将用于总结数据。
对于连续结果，将使用 t 检验和方差分析来比较跨患者特征的结果测量。
将实施 Dunnett 和 Tukey 测试，在多重测试中正确调整多重性。
将使用每个患者的治疗前和治疗后样本进行成对比较。
卡方检验或 Fisher 精确检验将用于检验疾病状态和表现状态等分类变量之间的关联。
将执行单变量和多变量逻辑回归来模拟预后因素。
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长达 5 年的基线
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治疗期间低甲基化和脱氧核糖核酸损伤的诱导
大体时间：长达 5 年
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将进行相关性分析（例如逻辑回归分析）以确定低甲基化/脱氧核糖核酸损伤的诱导与临床反应之间的关系。
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长达 5 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Naval Daver、M.D. Anderson Cancer Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年4月7日
初级完成 (实际的)
2023年10月9日
研究完成 (实际的)
2023年10月9日
研究注册日期
首次提交
2015年3月19日
首先提交符合 QC 标准的
2015年3月24日
首次发布 (估计的)
2015年3月25日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年6月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年5月28日
最后验证
2025年5月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2014-0861 (其他标识符：M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2015-00593 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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