Nivolumab y azacitidina con o sin ipilimumab en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria/recidivante o recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• BRAZO 1 COHORTE DE SALVAMENTO: Pacientes con AML o leucemia bifenotípica o bilinaje que han fracasado en la terapia anterior; los pacientes con LMA que no hayan respondido a la terapia previa o hayan recaído después de la terapia previa serán elegibles para el Grupo 1;
• BRAZO 2 COHORTE DE RESCATE: Pacientes con LMA que han fracasado hasta en una terapia de rescate previa (es decir, estado de rescate 1 o 2) serán elegibles para la cohorte de recaída del Brazo 2; el trasplante alogénico de células madre para pacientes en remisión en el momento del trasplante de células madre no se considerará un régimen de rescate; De manera similar, la hidroxiurea, si se usa sola, no se considerará un régimen de rescate.
• BRAZO 1 Y 2 PRIMERA LÍNEA COHORTE DE MAYORES: Pacientes de 65 años o más con LMA no tratada previamente que no son aptos para la terapia de inducción estándar o la rechazan; terapia previa con hidroxiurea, terapia biológica o dirigida (p. inhibidores de FLT3, otros inhibidores de cinasas) o factores de crecimiento hematopoyéticos, sin embargo, no se permite la terapia previa con agentes de quimioterapia para la enfermedad en estudio; los pacientes pueden haber recibido una dosis de citarabina (hasta 2 g/m2 administrados en la presentación para el control) de la hiperleucocitosis
• Los pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) que recibieron terapia para MDS o CMML y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para MDS o CMML; se utilizará la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la LMA; la terapia previa para MDS o CMML no se considerará como una terapia previa para AML, por lo tanto, dichos pacientes se considerarán AML de primera línea y elegibles para la cohorte de ancianos de primera línea
• Terapia previa con hidroxiurea, quimioterapia, terapia biológica o dirigida (p. inhibidores de FLT3, otros inhibidores de cinasas) o factores de crecimiento hematopoyéticos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total = < 2 veces el límite superior de lo normal (x ULN) (= < 3 x ULN si se considera que se debe a una afectación leucémica o al síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa =< 2,5 x ULN (=< 5,0 x ULN si se considera que se debe a una afectación leucémica)
• Creatinina sérica =< 2 x ULN o tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• En ausencia de una enfermedad que progrese rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de 5-azacitidina y nivolumab será de al menos 2 semanas O al menos 5 semividas para agentes citotóxicos/no citotóxicos; la vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo; ya que el efecto de nivolumab y 5-azacitidina puede retrasarse; se permite el uso de una dosis de citarabina (hasta 2 g/m2) o hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante el tratamiento del estudio; Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC.
• Las mujeres deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 3 meses después del último tratamiento; los hombres deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento; los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: abstinencia total cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento; esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente

• Combinación de cualquiera de los dos siguientes

  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; en caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio; nota: los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Se incluirán pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa < grado 2 que reciben una dosis estable de terapia inmunosupresora (tacrolimus, ciclosporina u otra) durante > 2 semanas; Nota: los sujetos pueden estar usando corticosteroides sistémicos o corticosteroides inhalados o tópicos

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia conocida o hipersensibilidad a nivolumab, ipilimumab, 5-azacitidina o cualquiera de sus componentes
• Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial grave o neumonitis grave o neumonitis activa no controlada a juicio del médico tratante
• Se excluirán los pacientes que hayan sido tratados previamente con nivolumab y/o ipilimumab en combinación con 5-azacitidina.

• Se excluyen los pacientes con antecedentes conocidos de cualquiera de las siguientes enfermedades autoinmunes:

  • Pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa)
  • Pacientes con antecedentes de artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener)
• Se excluyen los pacientes con aloinjertos de órganos (como trasplante renal).
• Se excluirán los pacientes con EICH activa > grado 2; no se incluirán pacientes con aumento reciente de la dosis de medicación inmunosupresora en las últimas 2 semanas para controlar la EICH; Los pacientes con GVHD de grado 1 o inferior que reciben =< 10 mg de prednisona sin ningún tratamiento inmunosupresor adicional (tacrolimus, prograf, etc.) serán elegibles
• Pacientes con leucemia del SNC sintomática o pacientes con leucemia del SNC mal controlada
• Enfermedad activa y no controlada/(infección activa no controlada, hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico adecuado, insuficiencia cardíaca congestiva activa y no controlada clase III/IV de la New York Heart Association [NYHA], arritmia clínicamente significativa y no controlada) a juicio del médico tratante
• Se excluirán los pacientes con seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana.
• Se sabe que es positivo para la hepatitis B por la expresión del antígeno de superficie; Se sabe que tiene una infección activa por hepatitis C (positivo por reacción en cadena de la polimerasa o en terapia antiviral para hepatitis C en los últimos 6 meses)
• Cualquier otra condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, o comprometer la seguridad del paciente en opinión del investigador.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• embarazada o amamantando
• Leucemia promielocítica aguda (LPA)