Nivolumabe e azacitidina com ou sem ipilimumabe no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda refratária/recidiva ou recentemente diagnosticada

Critério de inclusão:

• COORTE DE SALVAMENTO ARM 1: Pacientes com LMA ou leucemia bifenotípica ou bilinhagem que falharam em terapia anterior; os pacientes com LMA que falharam na terapia anterior ou tiveram recaída após a terapia anterior serão elegíveis para o Grupo 1;
• COORTE DE SALVAMENTO DO BRAÇO 2: Pacientes com LMA que falharam até uma terapia de resgate anterior (ou seja, status de salvamento 1 ou 2) será elegível para a coorte de recaída do braço 2; o transplante alogênico de células-tronco para pacientes em remissão no momento do transplante de células-tronco não será considerado um esquema de resgate; da mesma forma, a hidroxiureia, se usada isoladamente, não será considerada um regime de resgate
• BRAÇOS 1 E 2 LINHA DE FRENTE COORTE DE IDOSOS: Pacientes com idade igual ou superior a 65 anos com LMA não tratada anteriormente que não estão aptos para ou recusam a terapia de indução padrão; terapia prévia com hidroxiureia, terapia biológica ou direcionada (p. inibidores de FLT3, outros inibidores de quinase) ou fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidos, porém não é permitida terapia prévia com agentes quimioterápicos para a doença em estudo; os pacientes podem ter recebido uma dose de citarabina (até 2 g/m2 administrados na apresentação para controle) de hiperleucocitose
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (MDS) ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) que receberam terapia para MDS ou CMML e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML, independentemente de qualquer terapia anterior para MDS ou CMML; a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) será usada para AML; a terapia anterior para MDS ou CMML não será considerada como uma terapia anterior para AML, portanto, esses pacientes serão considerados como linha de frente da LMA e elegíveis para a coorte de idosos da linha de frente
• Terapia prévia com hidroxiureia, quimioterapia, terapia biológica ou direcionada (p. inibidores de FLT3, outros inibidores de quinase) ou fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina total =< 2 vezes o limite superior do normal (x LSN) (=< 3 x LSN se considerado devido a envolvimento leucêmico ou síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 2,5 x LSN (=< 5,0 x LSN se considerado devido a envolvimento leucêmico)
• Creatinina sérica =< 2 x LSN ou taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito
• Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início de 5-azacitidina e nivolumabe será de pelo menos 2 semanas OU pelo menos 5 meias-vidas para agentes citotóxicos/não citotóxicos; a meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, brochuras do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo; uma vez que o efeito de nivolumab e 5-azacytidine pode ser retardado; o uso de uma dose de citarabina (até 2 g/m2) ou hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido antes do início da terapia do estudo e durante o tratamento do estudo; terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou continuação da terapia para doença controlada do SNC é permitida
• As mulheres devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se em idade fértil, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 3 meses após o último tratamento; os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento; métodos adequados de contracepção incluem: abstinência total quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis; esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento; esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

• Combinação de qualquer um dos dois seguintes

  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo; nota: os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Serão incluídos pacientes com doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) ativa < grau 2 que estão em uma dose estável de terapia imunossupressora (tacrolimus, ciclosporina ou outro) por > 2 semanas; Nota: os indivíduos podem estar usando corticosteroides sistêmicos ou corticosteroides tópicos ou inalatórios

Critério de exclusão:

• Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida a nivolumab, ipilimumab, 5-azacitidina ou qualquer um de seus componentes
• Pacientes com história conhecida de doença pulmonar intersticial grave ou pneumonite grave ou pneumonite ativa não controlada na opinião do médico assistente
• Os pacientes que foram previamente tratados com nivolumab e/ou ipilimumab em combinação com 5-azacitidina serão excluídos

• Pacientes com histórico conhecido de qualquer uma das seguintes doenças autoimunes são excluídos:

  • Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa)
  • Pacientes com história de artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener)
• Pacientes com aloenxertos de órgãos (como transplante renal) são excluídos
• Pacientes com DECH ativa > grau 2 serão excluídos; pacientes com aumento recente da dose da medicação imunossupressora nas últimas 2 semanas para controlar a DECH não serão incluídos; pacientes com GVHD de grau 1 ou inferior em =< 10 mg de prednisona sem quaisquer terapias imunossupressoras adicionais (tacrolimus, prograf, etc) serão elegíveis
• Pacientes com leucemia sintomática do SNC ou pacientes com leucemia do SNC mal controlada
• Doença ativa e não controlada/(infecção ativa não controlada, hipertensão não controlada apesar da terapia médica adequada, insuficiência cardíaca congestiva ativa e não controlada New York Heart Association [NYHA] classe III/IV, arritmia clinicamente significativa e não controlada) conforme julgado pelo médico assistente
• Pacientes com soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana serão excluídos
• Conhecido como positivo para hepatite B pela expressão do antígeno de superfície; conhecido por ter infecção ativa por hepatite C (positivo por reação em cadeia da polimerase ou em terapia antiviral para hepatite C nos últimos 6 meses)
• Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que possa interferir na participação ou adesão ao estudo ou comprometer a segurança do paciente na opinião do investigador
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo
• Grávida ou amamentando
• Leucemia promielocítica aguda (LPA)