Nivolumab og azacitidin med eller uden ipilimumab til behandling af patienter med refraktær/tilbagefaldende eller nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• ARM 1 SALVAGE COHORT: Patienter med AML eller bifænotypisk eller bilineage leukæmi, som har svigtet tidligere behandling; patienter med AML skulle have svigtet tidligere behandling eller have haft tilbagefald, efter at tidligere behandling vil være berettiget til arm 1;
• ARM 2 SALVAGE COHORT: Patienter med AML, som har fejlet op til én tidligere salvage-terapi (dvs. bjærgning 1 eller 2 status) vil være berettiget til arm 2 tilbagefaldskohorte; allogen stamcelletransplantation til patienter i remission på tidspunktet for stamcelletransplantation vil ikke blive betragtet som et redningsregime; på samme måde vil hydroxyurinstof, hvis det anvendes alene, ikke blive betragtet som et redningsregime
• ARM 1 OG 2 FRONT LINE ÆLDRE KOHORT: Patienter i alderen 65 år og derover med tidligere ubehandlet AML, som er uegnede til eller afslår standard induktionsterapi; forudgående behandling med hydroxyurinstof, biologisk eller målrettet terapi (f.eks. FLT3-hæmmere, andre kinasehæmmere) eller hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt, men forudgående behandling med kemoterapimidler for den undersøgte sygdom er ikke tilladt; patienter kan have fået én dosis cytarabin (op til 2 g/m2 administreret ved præsentation til kontrol) af hyperleukocytose
• Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), som modtog terapi for MDS eller CMML og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosticering af AML uanset tidligere behandling for MDS eller CMML; Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation vil blive brugt til AML; tidligere behandling for MDS eller CMML vil ikke blive betragtet som en forudgående behandling for AML, derfor vil sådanne patienter blive betragtet som frontline AML og kvalificerede til frontline ældre kohorte
• Tidligere behandling med hydroxyurinstof, kemoterapi, biologisk eller målrettet terapi (f.eks. FLT3-hæmmere, andre kinasehæmmere) eller hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Total bilirubin =< 2 gange øvre normalgrænse (x ULN) (=< 3 x ULN, hvis det anses for at skyldes leukæmi eller Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN (=< 5,0 x ULN, hvis det anses for at skyldes leukæmipåvirkning)
• Serumkreatinin =< 2 x ULN eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50
• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af 5-azacytidin og nivolumab være mindst 2 uger ELLER mindst 5 halveringstider for cytotoksiske/noncytotoksiske midler; halveringstiden for den pågældende terapi vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet; da effekten af ​​både nivolumab og 5-azacytidin kan være forsinket; brug af én dosis cytarabin (op til 2 g/m2) eller hydroxyurinstof til patienter med hurtig proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​undersøgelsesterapien og under undersøgelsesbehandlingen; Samtidig behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt
• Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingens start
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter sidste behandling; mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller indvillige i at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter den sidste behandling; passende præventionsmetoder omfatter: total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet; mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening); for kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

• Kombination af en af ​​de to følgende

  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; i tilfælde af brug af oral prævention, burde kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling; bemærk: orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Patienter med graft versus host disease (GVHD) aktiv < grad 2, som er i en stabil dosis af immunsuppressiv terapi (tacrolimus, cyclosporin eller andet) i > 2 uger vil blive inkluderet; Bemærk: forsøgspersoner kan bruge systemiske kortikosteroider eller topiske eller inhalerede kortikosteroider

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for nivolumab, ipilimumab, 5-azacytidin eller nogen af ​​deres komponenter
• Patienter med en kendt anamnese med svær interstitiel lungesygdom eller svær pneumonitis eller aktiv pneumonitis, som er ukontrolleret efter den behandlende læges mening
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med nivolumab og/eller ipilimumab i kombination med 5-azacytidin vil blive udelukket.

• Patienter med en kendt anamnese med nogen af ​​følgende autoimmune sygdomme er udelukket:

  • Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa)
  • Patienter med rheumatoid arthritis i anamnesen, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose)
• Patienter med organallotransplantater (såsom nyretransplantation) er udelukket
• Patienter med aktiv GVHD > grad 2 vil blive udelukket; patienter med nylig stigning i den immunsuppressive medicindosis inden for de sidste 2 uger for at kontrollere GVHD vil ikke blive inkluderet; patienter med grad 1 eller lavere GVHD på =< 10 mg prednison uden yderligere immunsuppressive behandlinger (tacrolimus, prograf osv.) vil være kvalificerede
• Patienter med symptomatisk CNS leukæmi eller patienter med dårligt kontrolleret CNS leukæmi
• Aktiv og ukontrolleret sygdom/(aktiv ukontrolleret infektion, ukontrolleret hypertension trods tilstrækkelig medicinsk behandling, aktiv og ukontrolleret kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA] klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrolleret arytmi) som vurderet af den behandlende læge
• Patienter med kendt human immundefektvirus seropositivitet vil blive udelukket
• Kendt for at være positiv for hepatitis B ved overfladeantigenekspression; kendt for at have aktiv hepatitis C-infektion (positiv ved polymerasekædereaktion eller på antiviral behandling for hepatitis C inden for de sidste 6 måneder)
• Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller compliance, eller kompromittere patientsikkerheden efter investigators mening
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen
• Gravid eller ammende
• Akut promyelocytisk leukæmi (APL)