Niwolumab i azacytydyna z ipilimumabem lub bez w leczeniu pacjentów z oporną na leczenie/nawrotową lub nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• RAMIONA 1 KOHORTA SALVAGE: Pacjenci z AML lub białaczką dwufenotypową lub dwuliniową, u których wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem; pacjenci z AML, u których wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem lub u których doszło do nawrotu po wcześniejszej terapii, będą kwalifikować się do Grupy 1;
• RAMIONA 2 KOHORA RATUNKOWA: Pacjenci z AML, u których nie powiodła się co najmniej jedna wcześniejsza terapia ratunkowa (tj. stan ratunkowy 1 lub 2) będą kwalifikować się do kohorty nawrotów w Ramie 2; allogeniczny przeszczep komórek macierzystych u pacjentów z remisją w czasie przeszczepu komórek macierzystych nie będzie uważany za schemat ratunkowy; podobnie hydroksymocznik stosowany samodzielnie nie będzie uważany za schemat ratunkowy
• RAMIONA 1 I 2 STARSZA KOHORA PIERWSZEJ LINII: Pacjenci w wieku 65 lat i starsi z wcześniej nieleczoną AML, którzy nie kwalifikują się do standardowej terapii indukcyjnej lub odmawiają jej przyjęcia; wcześniejsza terapia hydroksymocznikiem, terapia biologiczna lub celowana (np. inhibitory FLT3, inne inhibitory kinazy) lub hematopoetyczne czynniki wzrostu są dozwolone, jednak nie jest dozwolona wcześniejsza terapia środkami chemioterapeutycznymi w przypadku badanej choroby; pacjenci mogli otrzymać jedną dawkę cytarabiny (do 2 g/m2 podawane podczas zgłoszenia do kontroli) hiperleukocytozy
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML), którzy otrzymali leczenie z powodu MDS lub CMML i uzyskali progresję do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML, niezależnie od wcześniejszej terapii MDS lub CMML; w przypadku AML stosowana będzie klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO); wcześniejsza terapia MDS lub CMML nie będzie uważana za wcześniejszą terapię AML, dlatego tacy pacjenci będą uważani za AML pierwszej linii i kwalifikują się do kohorty osób starszych pierwszej linii
• Wcześniejsza terapia hydroksymocznikiem, chemioterapia, terapia biologiczna lub celowana (np. inhibitory FLT3, inne inhibitory kinazy) lub krwiotwórcze czynniki wzrostu są dozwolone
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina całkowita =< 2-krotność górnej granicy normy (x GGN) (=< 3 x GGN, jeśli uważa się, że jest spowodowana zajęciem białaczki lub zespołem Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa =< 2,5 x GGN (=< 5,0 x GGN, jeśli uważa się, że jest spowodowana zajęciem białaczki)
• Kreatynina w surowicy =< 2 x GGN lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do czasu rozpoczęcia podawania 5-azacytydyny i niwolumabu będzie wynosił co najmniej 2 tygodnie LUB co najmniej 5 okresów półtrwania dla środków cytotoksycznych/niecytotoksycznych; okres półtrwania dla danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, manuskrypty, broszury badacza lub podręczniki podawania leków) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikującym do protokołu; ponieważ działanie niwolumabu i 5-azacytydyny może być opóźnione; dopuszcza się podanie jednej dawki cytarabiny (do 2 g/m2) lub hydroksymocznika pacjentom z chorobą szybko proliferacyjną przed rozpoczęciem badanej terapii oraz w trakcie jej trwania; dozwolona jest równoczesna terapia profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub kontynuacja terapii kontrolowanej choroby OUN
• Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie bezpłodne lub pomenopauzalne (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub jeśli mogą zajść w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu; samce muszą być bezpłodne chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu; odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: całkowitą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów; sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem); w przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

• Połączenie dowolnego z dwóch poniższych

  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku; Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• Pacjenci z czynną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) < stopnia 2, którzy otrzymują stałą dawkę leczenia immunosupresyjnego (takrolimus, cyklosporyna lub inne) przez > 2 tygodnie zostaną włączeni; Uwaga: pacjenci mogą stosować ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub miejscowe lub wziewne kortykosteroidy

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znaną alergią lub nadwrażliwością na niwolumab, ipilimumab, 5-azacytydynę lub którykolwiek z ich składników
• Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie ciężką śródmiąższową chorobą płuc lub ciężkim zapaleniem płuc lub czynnym zapaleniem płuc, które w opinii lekarza prowadzącego jest niekontrolowane
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni niwolumabem i/lub ipilimumabem w skojarzeniu z 5-azacytydyną, zostaną wykluczeni

• Wykluczeni są pacjenci ze znaną historią którejkolwiek z następujących chorób autoimmunologicznych:

  • Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego)
  • Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wywiadzie, twardziną układową postępującą (twardziną), toczniem rumieniowatym układowym, autoimmunologicznym zapaleniem naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera)
• Pacjenci z alloprzeszczepami narządów (takimi jak przeszczep nerki) są wykluczeni
• Pacjenci z aktywną GVHD > stopnia 2 zostaną wykluczeni; pacjenci z niedawnym zwiększeniem dawki leków immunosupresyjnych w ciągu ostatnich 2 tygodni w celu kontrolowania GVHD nie zostaną uwzględnieni; pacjenci z GVHD stopnia 1 lub niższym na =< 10 mg prednizonu bez dodatkowych terapii immunosupresyjnych (takrolimus, prograf itp.) będą kwalifikować się
• Pacjenci z objawową białaczką OUN lub pacjenci ze słabo kontrolowaną białaczką OUN
• Czynna i niekontrolowana choroba/(aktywne niekontrolowane zakażenie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze mimo odpowiedniego leczenia, czynna i niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca klasa III/IV według New York Heart Association [NYHA], klinicznie istotna i niekontrolowana arytmia) w ocenie lekarza prowadzącego
• Pacjenci ze stwierdzoną seropozytywnością wirusa ludzkiego niedoboru odporności zostaną wykluczeni
• Znany jako pozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B na podstawie ekspresji antygenu powierzchniowego; wiadomo, że ma czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik reakcji łańcuchowej polimerazy lub leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
• Każdy inny stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zakłócać udział w badaniu lub jego przestrzeganie lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Ciąża lub karmienie piersią
• ostra białaczka promielocytowa (APL)