Nivolumab und Azacitidin mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer/rezidivierter oder neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• ARM 1 SALVAGE-KOHORTE: Patienten mit AML oder biphänotypischer oder zweizeiliger Leukämie, bei denen eine vorherige Therapie fehlgeschlagen ist; Patienten mit AML, bei denen eine vorherige Therapie versagt haben sollte oder die einen Rückfall nach einer vorherigen Therapie erlitten haben sollten, kommen für Arm 1 infrage;
• ARM 2 RETTUNGSKOHORTE: Patienten mit AML, die bis zu einer vorherigen Salvage-Therapie versagt haben (d. h. Bergungsstatus 1 oder 2) sind für die Rückfallkohorte des Arms 2 geeignet; eine allogene Stammzelltransplantation für Patienten in Remission zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation wird nicht als Salvage-Therapie angesehen; ebenso wird Hydroxyharnstoff bei alleiniger Anwendung nicht als Salvage-Therapie angesehen
• ARM 1 UND 2 ÄLTERE KOHORTE DER FRONTLINIE: Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit zuvor unbehandelter AML, die für eine standardmäßige Induktionstherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen; vorherige Therapie mit Hydroxyharnstoff, biologische oder zielgerichtete Therapie (z. B. FLT3-Inhibitoren, andere Kinase-Inhibitoren) oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren sind erlaubt, jedoch ist eine vorherige Therapie mit Chemotherapeutika für die zu untersuchende Krankheit nicht erlaubt; Patienten haben möglicherweise eine Dosis Cytarabin (bis zu 2 g/m2 verabreicht bei Vorstellung zur Kontrolle) wegen Hyperleukozytose erhalten
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), die eine Therapie gegen MDS oder CMML erhalten haben und zu AML fortschreiten, sind zum Zeitpunkt der Diagnose von AML unabhängig von einer vorherigen Therapie gegen MDS oder CMML förderfähig; die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wird für AML verwendet; Eine frühere Therapie von MDS oder CMML wird nicht als vorherige Therapie von AML betrachtet, daher werden solche Patienten als Erstlinien-AML betrachtet und sind für die Kohorte der älteren Patienten in Erstlinientherapie geeignet
• Vorherige Therapie mit Hydroxyharnstoff, Chemotherapie, biologische oder zielgerichtete Therapie (z. FLT3-Inhibitoren, andere Kinase-Inhibitoren) oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren ist erlaubt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Gesamtbilirubin = < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN) (= < 3 x ULN, wenn davon ausgegangen wird, dass es auf eine leukämische Beteiligung oder das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist)
• Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 2,5 x ULN (= < 5,0 x ULN, wenn angenommen wird, dass dies auf eine leukämische Beteiligung zurückzuführen ist)
• Serumkreatinin = < 2 x ULN oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50
• Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Wenn keine schnell fortschreitende Erkrankung vorliegt, beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Behandlung mit 5-Azacytidin und Nivolumab mindestens 2 Wochen ODER mindestens 5 Halbwertszeiten für zytotoxische/nicht zytotoxische Wirkstoffe; die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüferbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert; da die Wirkung sowohl von Nivolumab als auch von 5-Azacytidin verzögert sein kann; Die Anwendung einer Dosis Cytarabin (bis zu 2 g/m2) oder Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der Studienbehandlung erlaubt; gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder Fortsetzung der Therapie bei kontrollierter ZNS-Erkrankung ist zulässig
• Frauen müssen chirurgisch oder biologisch steril oder postmenopausal (amenorrhoisch für mindestens 12 Monate) sein oder, wenn sie gebärfähig sind, innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; angemessene Verhütungsmethoden umfassen: völlige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht; periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; weibliche Sterilisation (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde; männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening); Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

• Kombination einer der beiden folgenden

  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
  • Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein; Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Patienten mit aktiver Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) < Grad 2, die für > 2 Wochen eine stabile Dosis einer immunsuppressiven Therapie (Tacrolimus, Ciclosporin oder andere) erhalten, werden eingeschlossen; Hinweis: Patienten können systemische Kortikosteroide oder topische oder inhalative Kortikosteroide anwenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Ipilimumab, 5-Azacytidin oder einen ihrer Bestandteile
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer schweren interstitiellen Lungenerkrankung oder einer schweren Pneumonitis oder einer aktiven Pneumonitis, die nach Meinung des behandelnden Arztes unkontrolliert ist
• Patienten, die zuvor mit Nivolumab und/oder Ipilimumab in Kombination mit 5-Azacytidin behandelt wurden, werden ausgeschlossen

• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer der folgenden Autoimmunerkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes, autoimmuner Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose)
• Patienten mit Organtransplantaten (z. B. Nierentransplantation) sind ausgeschlossen
• Patienten mit aktiver GVHD > Grad 2 werden ausgeschlossen; Patienten mit einer kürzlichen Erhöhung der immunsuppressiven Medikamentendosis innerhalb der letzten 2 Wochen zur Kontrolle der GVHD werden nicht eingeschlossen; Patienten mit GVHD Grad 1 oder niedriger auf =< 10 mg Prednison ohne zusätzliche immunsuppressive Therapien (Tacrolimus, Prograf usw.) sind geeignet
• Patienten mit symptomatischer ZNS-Leukämie oder Patienten mit schlecht eingestellter ZNS-Leukämie
• Aktive und unkontrollierte Erkrankung/(aktive unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck trotz adäquater medizinischer Therapie, aktive und unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA] Klasse III/IV, klinisch signifikante und unkontrollierte Arrhythmie) nach Beurteilung durch den behandelnden Arzt
• Patienten mit bekannter Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus werden ausgeschlossen
• Bekanntermaßen positiv für Hepatitis B durch Oberflächenantigenexpression; bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Infektion (positiv durch Polymerase-Kettenreaktion oder unter antiviraler Hepatitis-C-Therapie innerhalb der letzten 6 Monate)
• Jeder andere medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienteilnahme oder -einhaltung beeinträchtigen oder die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Schwanger oder stillend
• Akute Promyelozytenleukämie (APL)