Nivolumab en azacitidine met of zonder ipilimumab bij de behandeling van patiënten met refractaire/recidiverende of nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• ARM 1 SALVAGE COHORT: Patiënten met AML of bifenotypische of bilineage leukemie bij wie eerdere therapie niet is gelukt; patiënten met AML die eerdere therapie hadden moeten hebben gefaald of die na eerdere therapie zijn teruggevallen, komen in aanmerking voor arm 1;
• ARM 2 SALVAGE COHORT: Patiënten met AML bij wie tot één eerdere salvagetherapie (d.w.z. status berging 1 of 2) komen in aanmerking voor groep 2 terugvalcohort; allogene stamceltransplantatie voor patiënten in remissie op het moment van stamceltransplantatie wordt niet beschouwd als een reddingsregime; evenzo zal hydroxyurea, indien alleen gebruikt, niet als een reddingsregime worden beschouwd
• ARM 1 EN 2 FRONTLINE OUDERE COHORT: Patiënten van 65 jaar en ouder met niet eerder behandelde AML die niet geschikt zijn voor standaard inductietherapie of deze afwijzen; eerdere therapie met hydroxyurea, biologische of gerichte therapie (bijv. FLT3-remmers, andere kinaseremmers) of hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan, maar eerdere therapie met chemotherapie voor de onderzochte ziekte is niet toegestaan; patiënten hebben mogelijk één dosis cytarabine gekregen (tot 2 g/m2 toegediend bij presentatie ter controle) van hyperleukocytose
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of chronische myelomonocytische leukemie (CMML) die therapie kregen voor MDS of CMML en progressie maakten naar AML, komen in aanmerking op het moment van de diagnose van AML, ongeacht eventuele eerdere therapie voor MDS of CMML; de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zal worden gebruikt voor AML; eerdere therapie voor MDS of CMML wordt niet beschouwd als eerdere therapie voor AML, daarom worden dergelijke patiënten beschouwd als eerstelijns AML en komen ze in aanmerking voor het eerstelijns ouderencohort
• Voorafgaande therapie met hydroxyurea, chemotherapie, biologische of gerichte therapie (bijv. FLT3-remmers, andere kinaseremmers) of hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Totaal bilirubine =< 2 keer de bovengrens van normaal (x ULN) (=< 3 x ULN als wordt aangenomen dat het te wijten is aan betrokkenheid van leukemie of het syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 2,5 x ULN (=< 5,0 x ULN indien beschouwd als te wijten aan leukemische betrokkenheid)
• Serumcreatinine =< 2 x ULN of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven
• Bij afwezigheid van snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van 5-azacytidine en nivolumab ten minste 2 weken zijn OF ten minste 5 halfwaardetijden voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen; de halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, brochures voor onderzoekers of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol; aangezien het effect van zowel nivolumab als 5-azacytidine vertraagd kan zijn; gebruik van één dosis cytarabine (tot 2 g/m2) of hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór aanvang van de studietherapie en tijdens de studiebehandeling; gelijktijdige therapie voor profylaxe van het centrale zenuwstelsel (CZS) of voortzetting van de behandeling voor gecontroleerde CZS-aandoening is toegestaan
• Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn (minstens 12 maanden amenorroe) of, indien ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste behandeling; mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling; adequate anticonceptiemethoden omvatten: totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek; mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening); voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn

• Combinatie van een van de volgende twee

  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; in het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel op dezelfde pil moeten zijn voordat ze de studiebehandeling kregen; opmerking: orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
• Patiënten met graft-versus-hostziekte (GVHD) actief < graad 2 die gedurende > 2 weken een stabiele dosis immunosuppressieve therapie (tacrolimus, ciclosporine of andere) krijgen, zullen worden opgenomen; Opmerking: proefpersonen gebruiken mogelijk systemische corticosteroïden of lokale of inhalatiecorticosteroïden

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor nivolumab, ipilimumab, 5-azacytidine of een van hun componenten
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van ernstige interstitiële longziekte of ernstige pneumonitis of actieve pneumonitis die naar het oordeel van de behandelend arts niet onder controle is
• Patiënten die eerder zijn behandeld met nivolumab en/of ipilimumab in combinatie met 5-azacytidine worden uitgesloten

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van een van de volgende auto-immuunziekten zijn uitgesloten:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa)
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis (bijv. granulomatose van Wegener)
• Patiënten met orgaantransplantaten (zoals niertransplantatie) zijn uitgesloten
• Patiënten met actieve GVHD > graad 2 worden uitgesloten; patiënten met een recente verhoging van de immunosuppressieve medicatiedosis in de afgelopen 2 weken om GVHD onder controle te houden, worden niet opgenomen; patiënten met graad 1 of lager GVHD op =< 10 mg prednison zonder aanvullende immunosuppressieve therapieën (tacrolimus, prograft, enz.) komen in aanmerking
• Patiënten met symptomatische CZS-leukemie of patiënten met slecht gecontroleerde CZS-leukemie
• Actieve en ongecontroleerde ziekte/(actieve ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie, actief en ongecontroleerd congestief hartfalen New York Heart Association [NYHA] klasse III/IV, klinisch significante en ongecontroleerde aritmie) zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Patiënten met bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus zullen worden uitgesloten
• Bekend positief te zijn voor hepatitis B door expressie van oppervlakte-antigeen; bekend met actieve hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie of op antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden)
• Elke andere medische, psychologische of sociale aandoening die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan of de naleving van het onderzoek kan belemmeren of de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Zwanger of borstvoeding
• Acute promyelocytische leukemie (APL)