Ниволумаб и азацитидин с ипилимумабом или без него в лечении пациентов с рефрактерным/рецидивирующим или недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• ГРУППА 1 КОГОРДА СПАСЕНИЯ: пациенты с ОМЛ, бифенотипическим или двулинейным лейкозом, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной; пациенты с ОМЛ, у которых предыдущая терапия была неудачной или у которых возник рецидив после предшествующей терапии, будут иметь право на группу 1;
• ГРУППА 2 КОГОРДА СПАСЕНИЯ: пациенты с ОМЛ, у которых до одной предшествующей терапии спасения не удалась (т. состояние спасения 1 или 2) будут иметь право на участие в когорте рецидивов группы 2; аллогенная трансплантация стволовых клеток для пациентов, находящихся в состоянии ремиссии на момент трансплантации стволовых клеток, не будет считаться схемой спасения; аналогично, гидроксимочевина, если она используется отдельно, не будет считаться режимом спасения.
• ГРУППА 1 И 2 ​​ПЕРЕДНЯЯ КОЛЛЕКЦИЯ СТАРШЕЙ КОГОРТЫ: пациенты в возрасте 65 лет и старше с ранее нелеченым ОМЛ, которые не подходят или отказываются от стандартной индукционной терапии; предшествующая терапия гидроксимочевиной, биологическая или таргетная терапия (например, допускаются ингибиторы FLT3, другие ингибиторы киназ) или гемопоэтические факторы роста, однако не допускается предшествующая терапия химиопрепаратами по поводу исследуемого заболевания; пациенты могли получить одну дозу цитарабина (до 2 г/м2, введенную при поступлении для контроля) гиперлейкоцитоза
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) или хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), которые получали терапию по поводу МДС или ХММЛ и прогрессировали до ОМЛ, имеют право на участие в момент постановки диагноза ОМЛ, независимо от предшествующей терапии МДС или ХММЛ; для ОМЛ будет использоваться классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); предшествующая терапия МДС или ХММЛ не будет считаться предшествующей терапией ОМЛ, поэтому такие пациенты будут рассматриваться как пациенты с ОМЛ на переднем крае и имеют право на участие в когорте пожилых людей на переднем крае
• Предшествующая терапия гидроксимочевиной, химиотерапией, биологической или таргетной терапией (например, Ингибиторы FLT3, другие ингибиторы киназы) или гемопоэтические факторы роста разрешены
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Общий билирубин = < 2 раза выше верхней границы нормы (x ВГН) (= < 3 x ВГН, если считается, что это связано с лейкемией или синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 2,5 x ВГН (= < 5,0 x ВГН, если считается, что это связано с лейкемией)
• Креатинин сыворотки = < 2 x ВГН или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50
• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал между предшествующим лечением и началом лечения 5-азацитидином и ниволумабом будет составлять не менее 2 недель ИЛИ не менее 5 периодов полувыведения для цитотоксических/нецитотоксических агентов; период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основываться на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры для исследователей или руководства по применению лекарств) и будет задокументирован в протоколе приемлемости; поскольку действие как ниволумаба, так и 5-азацитидина может быть отсрочено; применение одной дозы цитарабина (до 2 г/м2) или гидроксимочевины пациентам с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и во время исследуемого лечения; разрешена одновременная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС.
• Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев) или, если они способны к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения; мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться на использование адекватного метода контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения; адекватные методы контрацепции включают: полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции; стерилизация женщин (у них была хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала приема исследуемого препарата; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов; мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

• Комбинация любого из двух следующих

  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; в случае использования оральной контрацепции женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до начала лечения; примечание: оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Будут включены пациенты с болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ), активная < степени 2, которые получают стабильную дозу иммуносупрессивной терапии (такролимус, циклоспорин или другой) в течение > 2 недель; Примечание: субъекты могут использовать системные кортикостероиды, местные или ингаляционные кортикостероиды.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к ниволумабу, ипилимумабу, 5-азацитидину или любому из их компонентов.
• Пациенты с тяжелым интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или тяжелым пневмонитом или активным пневмонитом, который, по мнению лечащего врача, не контролируется.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ниволумабом и/или ипилимумабом в комбинации с 5-азацитидином, будут исключены.

• Исключаются пациенты с известным анамнезом любого из следующих аутоиммунных заболеваний:

  • Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит)
  • Пациенты с ревматоидным артритом в анамнезе, системным прогрессирующим склерозом (склеродермия), системной красной волчанкой, аутоиммунным васкулитом (например, гранулематозом Вегенера)
• Исключаются пациенты с аллотрансплантатами органов (такими как почечный трансплантат).
• Пациенты с активной РТПХ > 2 степени будут исключены; пациенты с недавним увеличением дозы иммунодепрессантов в течение последних 2 недель для контроля РТПХ не будут включены; пациенты с РТПХ 1 степени или ниже, принимающие преднизолон в дозе < 10 мг без какой-либо дополнительной иммуносупрессивной терапии (такролимус, програф и т. д.), будут иметь право на участие.
• Пациенты с симптоматическим лейкозом ЦНС или пациенты с плохо контролируемым лейкозом ЦНС
• Активное и неконтролируемое заболевание/(активная неконтролируемая инфекция, неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию, активная и неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, класс III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], клинически значимая и неконтролируемая аритмия) по оценке лечащего врача
• Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека будут исключены
• Известно, что он положителен на гепатит В по экспрессии поверхностного антигена; известная активная инфекция гепатита С (положительный результат полимеразной цепной реакции или противовирусная терапия гепатита С в течение последних 6 месяцев)
• Любое другое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может помешать участию в исследовании или его соблюдению или поставить под угрозу безопасность пациента, по мнению исследователя.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Беременные или кормящие грудью
• Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)