Nivolumab och azacitidin med eller utan ipilimumab vid behandling av patienter med refraktär/återfallande eller nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

• ARM 1 BÄLJNINGKOHORT: Patienter med AML eller bifenotypisk eller bilineage leukemi som har misslyckats med tidigare behandling; patienter med AML ska ha misslyckats med tidigare behandling eller ha återfall efter att tidigare behandling kommer att vara berättigade till arm 1;
• ARM 2 BÄLJNINGKOHORT: Patienter med AML som har misslyckats med upp till en tidigare räddningsterapi (dvs. räddningsstatus 1 eller 2) kommer att vara kvalificerad för arm 2 återfallskohort; allogen stamcellstransplantation för patienter i remission vid tidpunkten för stamcellstransplantation kommer inte att betraktas som en räddningsregim; på liknande sätt kommer hydroxiurea om den används ensam inte att betraktas som en räddningsregim
• ARM 1 OCH 2 FRONT LINJE ÄLDRE KOHORT: Patienter 65 år och äldre med tidigare obehandlad AML som är olämpliga för eller avböjer standardinduktionsterapi; tidigare behandling med hydroxiurea, biologisk eller riktad terapi (t.ex. FLT3-hämmare, andra kinashämmare) eller hematopoetiska tillväxtfaktorer är tillåtna, men tidigare behandling med kemoterapimedel för sjukdomen som studeras är inte tillåten; patienter kan ha fått en dos cytarabin (upp till 2 g/m2 administrerat vid presentationen för kontroll) av hyperleukocytos
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) som fått terapi för MDS eller CMML och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnos av AML oavsett tidigare terapi för MDS eller CMML; Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering kommer att användas för AML; tidigare behandling för MDS eller CMML kommer inte att betraktas som en tidigare behandling för AML, därför kommer sådana patienter att betraktas som frontlinje-AML och kvalificerade för frontlinjen äldre kohort
• Tidigare behandling med hydroxiurea, kemoterapi, biologisk eller riktad terapi (t.ex. FLT3-hämmare, andra kinashämmare) eller hematopoetiska tillväxtfaktorer är tillåtna
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Totalt bilirubin =< 2 gånger övre normalgräns (x ULN) (=< 3 x ULN om det anses bero på leukemi eller Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 2,5 x ULN (=< 5,0 x ULN om det anses bero på leukemiinblandning)
• Serumkreatinin =< 2 x ULN eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50
• Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke
• I avsaknad av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av 5-azacytidin och nivolumab att vara minst 2 veckor ELLER minst 5 halveringstider för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel; halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (sammandrag, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument; eftersom effekten av både nivolumab och 5-azacytidin kan vara försenad; användning av en dos cytarabin (upp till 2 g/m2) eller hydroxiurea för patienter med snabb proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under studiebehandlingen; Samtidig behandling för profylax av det centrala nervsystemet (CNS) eller fortsättning av behandlingen för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten
• Kvinnor måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader) eller om de är i fertil ålder måste de ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 3 månader efter den sista behandlingen; män måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen; adekvata preventivmetoder inkluderar: total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder; kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån; manlig sterilisering (minst 6 månader före screening); för kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

• Kombination av någon av de två följande

  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium; vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller innan de tog studiebehandling; notera: orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärpreventivmetod
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, tidigare vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Patienter med graft versus host disease (GVHD) aktiv < grad 2 som står på en stabil dos av immunsuppressiv terapi (takrolimus, ciklosporin eller annat) i > 2 veckor kommer att inkluderas; Obs: försökspersoner kan använda systemiska kortikosteroider eller topikala eller inhalerade kortikosteroider

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot nivolumab, ipilimumab, 5-azacytidin eller någon av deras komponenter
• Patienter med en känd historia av svår interstitiell lungsjukdom eller svår pneumonit eller aktiv pneumonit som är okontrollerad enligt den behandlande läkaren
• Patienter som tidigare har behandlats med nivolumab och/eller ipilimumab i kombination med 5-azacytidin kommer att exkluderas

• Patienter med en känd historia av någon av följande autoimmuna sjukdomar exkluderas:

  • Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit)
  • Patienter med en historia av reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatosis)
• Patienter med organallotransplantat (såsom njurtransplantation) är uteslutna
• Patienter med aktiv GVHD > grad 2 kommer att exkluderas; patienter med nyligen ökad dos av immunsuppressiv medicin inom de senaste 2 veckorna för att kontrollera GVHD kommer inte att inkluderas; patienter med grad 1 eller lägre GVHD på =< 10 mg prednison utan ytterligare immunsuppressiva terapier (takrolimus, prograf, etc) kommer att vara berättigade
• Patienter med symptomatisk CNS-leukemi eller patienter med dåligt kontrollerad CNS-leukemi
• Aktiv och okontrollerad sjukdom/(aktiv okontrollerad infektion, okontrollerad hypertoni trots adekvat medicinsk behandling, aktiv och okontrollerad kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association [NYHA] klass III/IV, kliniskt signifikant och okontrollerad arytmi) enligt bedömning av den behandlande läkaren
• Patienter med känd seropositivitet hos humant immunbristvirus kommer att exkluderas
• Känd för att vara positiv för hepatit B genom ytantigenuttryck; känd för att ha aktiv hepatit C-infektion (positiv genom polymeraskedjereaktion eller på antiviral behandling för hepatit C under de senaste 6 månaderna)
• Alla andra medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa studiedeltagande eller följsamhet, eller äventyra patientsäkerheten enligt utredarens uppfattning
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet
• Gravid eller ammande
• Akut promyelocytisk leukemi (APL)