Nivolumab e Azacitidina con o senza Ipilimumab nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta refrattaria/recidivante o di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• BRACCIO 1 COORTE DI SALVATAGGIO: Pazienti con LMA o leucemia bifenotipica o bilineare che hanno fallito la terapia precedente; i pazienti con leucemia mieloide acuta che hanno fallito la terapia precedente o hanno avuto una ricaduta dopo la terapia precedente saranno idonei per il braccio 1;
• COORTE DI SALVATAGGIO DEL BRACCIO 2: Pazienti con LMA che hanno fallito fino a una precedente terapia di salvataggio (ad es. stato di salvataggio 1 o 2) saranno idonei per la coorte di ricaduta del braccio 2; il trapianto allogenico di cellule staminali per i pazienti in remissione al momento del trapianto di cellule staminali non sarà considerato un regime di salvataggio; allo stesso modo, l'idrossiurea se usata da sola non sarà considerata un regime di salvataggio
• COORTE DEGLI ANZIANI DI PRIMA LINEA DEL BRACCIO 1 E 2: Pazienti di età pari o superiore a 65 anni con LMA non trattata in precedenza che non sono idonei o rifiutano la terapia di induzione standard; precedente terapia con idrossiurea, terapia biologica o mirata (ad es. inibitori FLT3, altri inibitori delle chinasi) o fattori di crescita emopoietici è consentito, tuttavia non è consentita una precedente terapia con agenti chemioterapici per la malattia in studio; i pazienti possono aver ricevuto una dose di citarabina (fino a 2 g/m2 somministrata alla presentazione per il controllo) dell'iperleucocitosi
• I pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) che hanno ricevuto una terapia per MDS o CMML e sono progrediti in AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per MDS o CMML; per l'AML verrà utilizzata la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS); la terapia precedente per MDS o CMML non sarà considerata una terapia precedente per AML, quindi tali pazienti saranno considerati AML in prima linea e idonei per la coorte anziana in prima linea
• Precedente terapia con idrossiurea, chemioterapia, terapia biologica o mirata (ad es. inibitori FLT3, altri inibitori della chinasi) o fattori di crescita ematopoietici è consentito
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale = < 2 volte il limite superiore della norma (x ULN) (= < 3 x ULN se considerata dovuta a coinvolgimento leucemico o sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi =< 2,5 x ULN (=< 5,0 x ULN se considerato dovuto a coinvolgimento leucemico)
• Creatinina sierica =< 2 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio di 5-azacitidina e nivolumab sarà di almeno 2 settimane O almeno 5 emivite per gli agenti citotossici/non citotossici; l'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, opuscoli per lo sperimentatore o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo; poiché l'effetto sia di nivolumab che di 5-azacitidina può essere ritardato; l'uso di una dose di citarabina (fino a 2 g/m2) o idrossiurea per i pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e durante il trattamento in studio; è consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC
• Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorreica da almeno 12 mesi) o se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento; i maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento; metodi contraccettivi adeguati comprendono: l'astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up; sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

• Combinazione di uno dei due seguenti

  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; in caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio; nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• Saranno inclusi i pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva <grado 2 che seguono una dose stabile di terapia immunosoppressiva (tacrolimus, ciclosporina o altro) per > 2 settimane; Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi sistemici o corticosteroidi topici o inalatori

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a nivolumab, ipilimumab, 5-azacitidina o uno qualsiasi dei loro componenti
• Pazienti con una storia nota di malattia polmonare interstiziale grave o polmonite grave o polmonite attiva non controllata secondo il parere del medico curante
• Saranno esclusi i pazienti che sono stati precedentemente trattati con nivolumab e/o ipilimumab in combinazione con 5-azacitidina

• Sono esclusi i pazienti con una storia nota di una qualsiasi delle seguenti malattie autoimmuni:

  • Pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa)
  • Pazienti con una storia di artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune (ad es. granulomatosi di Wegener)
• Sono esclusi i pazienti con allotrapianti d'organo (come il trapianto renale).
• Saranno esclusi i pazienti con GVHD attiva > grado 2; i pazienti con recente aumento della dose di farmaci immunosoppressivi nelle ultime 2 settimane per controllare la GVHD non saranno inclusi; saranno ammissibili i pazienti con GVHD di grado 1 o inferiore trattati con =< 10 mg di prednisone senza alcuna terapia immunosoppressiva aggiuntiva (tacrolimus, prograf, ecc.)
• Pazienti con leucemia del SNC sintomatica o pazienti con leucemia del SNC scarsamente controllata
• Malattia attiva e non controllata/(infezione attiva non controllata, ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica, insufficienza cardiaca congestizia attiva e non controllata New York Heart Association [NYHA] classe III/IV, aritmia clinicamente significativa e non controllata) secondo il giudizio del medico curante
• Saranno esclusi i pazienti con sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana nota
• Noto per essere positivo per l'epatite B dall'espressione dell'antigene di superficie; noto per avere un'infezione da epatite C attiva (positivo alla reazione a catena della polimerasi o in terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi)
• Qualsiasi altra condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione o la compliance allo studio o compromettere la sicurezza del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Incinta o allattamento
• Leucemia promielocitica acuta (LPA)