Nivolumab et azacitidine avec ou sans ipilimumab dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë réfractaire/en rechute ou nouvellement diagnostiquée

Critère d'intégration:

• COHORTE DE SAUVETAGE DU BRAS 1 : Patients atteints de LAM ou de leucémie biphénotypique ou bilinéaire qui ont échoué à un traitement antérieur ; les patients atteints de LAM qui auraient échoué à un traitement antérieur ou qui auraient rechuté après un traitement antérieur seront éligibles pour le bras 1 ;
• COHORTE DE SAUVETAGE DU BRAS 2 : Patients atteints de LAM qui ont échoué jusqu'à un traitement de sauvetage antérieur (c'est-à-dire statut de sauvetage 1 ou 2) seront éligibles pour la cohorte de rechute du bras 2 ; la greffe allogénique de cellules souches pour les patients en rémission au moment de la greffe de cellules souches ne sera pas considérée comme un régime de sauvetage ; de même, l'hydroxyurée, si elle est utilisée seule, ne sera pas considérée comme un régime de sauvetage
• BRAS 1 ET 2 COHORTE ANCIENNE DE PREMIÈRE LIGNE :                                                                    : traitement antérieur par hydroxyurée, thérapie biologique ou ciblée (par ex. les inhibiteurs de FLT3, d'autres inhibiteurs de kinases) ou les facteurs de croissance hématopoïétiques sont autorisés, mais un traitement préalable avec des agents chimiothérapeutiques pour la maladie à l'étude n'est pas autorisé ; les patients peuvent avoir reçu une dose de cytarabine (jusqu'à 2 g/m2 administrés lors de la présentation pour le contrôle) de l'hyperleucocytose
• Les patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) ou de la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) qui ont reçu un traitement pour le SMD ou la LMMC et qui évoluent vers la LMA sont éligibles au moment du diagnostic de la LMA, quel que soit le traitement antérieur du SMD ou de la LMMC ; la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sera utilisée pour la LAM ; un traitement antérieur pour le SMD ou la LMMC ne sera pas considéré comme un traitement antérieur pour la LMA, par conséquent, ces patients seront considérés comme des AML de première ligne et éligibles pour la cohorte de personnes âgées de première ligne
• Traitement antérieur par hydroxyurée, chimiothérapie, thérapie biologique ou ciblée (par ex. les inhibiteurs de FLT3, d'autres inhibiteurs de kinases) ou les facteurs de croissance hématopoïétiques sont autorisés
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubine totale =< 2 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) (=< 3 x LSN si considérée comme due à une atteinte leucémique ou au syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase =< 2,5 x LSN (=< 5,0 x LSN si considéré comme dû à une atteinte leucémique)
• Créatinine sérique =< 2 x LSN ou débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit
• En l'absence de maladie évoluant rapidement, l'intervalle entre le traitement antérieur et le moment de l'initiation de la 5-azacytidine et du nivolumab sera d'au moins 2 semaines OU d'au moins 5 demi-vies pour les agents cytotoxiques/non cytotoxiques ; la demi-vie de la thérapie en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochures de l'investigateur ou manuels d'administration de médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité au protocole ; étant donné que l'effet du nivolumab et de la 5-azacytidine peut être retardé ; l'utilisation d'une dose de cytarabine (jusqu'à 2 g/m2) ou d'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant le traitement à l'étude ; un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC est autorisé
• Les femmes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois) ou si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernier traitement ; les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement ; les méthodes de contraception adéquates comprennent : l'abstinence totale lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones ; stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage); pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente

• Combinaison de l'un des deux suivants

  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique
  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
  • Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal ; en cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables avec la même pilule avant de prendre le traitement à l'étude ; remarque : les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en conjonction avec une méthode contraceptive de barrière
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les patients atteints de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active < grade 2 qui reçoivent une dose stable de traitement immunosuppresseur (tacrolimus, cyclosporine ou autre) pendant > 2 semaines seront inclus ; Remarque : les sujets peuvent utiliser des corticostéroïdes systémiques ou des corticostéroïdes topiques ou inhalés

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au nivolumab, à l'ipilimumab, à la 5-azacytidine ou à l'un de leurs composants
• Patients ayant des antécédents connus de pneumopathie interstitielle sévère ou de pneumonie sévère ou de pneumonie active non contrôlée de l'avis du médecin traitant
• Les patients ayant déjà été traités par nivolumab et/ou ipilimumab en association avec la 5-azacytidine seront exclus

• Les patients ayant des antécédents connus de l'une des maladies auto-immunes suivantes sont exclus :

  • Patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse)
  • Patients ayant des antécédents de polyarthrite rhumatoïde, de sclérose systémique progressive (sclérodermie), de lupus érythémateux disséminé, de vascularite auto-immune (par exemple, la granulomatose de Wegener)
• Les patients avec des allogreffes d'organes (comme une greffe rénale) sont exclus
• Les patients avec GVHD active > grade 2 seront exclus ; les patients ayant récemment augmenté la dose de médicament immunosuppresseur au cours des 2 dernières semaines pour contrôler la GVHD ne seront pas inclus ; les patients atteints de GVHD de grade 1 ou inférieur sous = < 10 mg de prednisone sans aucun traitement immunosuppresseur supplémentaire (tacrolimus, prograf, etc.) seront éligibles
• Patients atteints de leucémie symptomatique du SNC ou patients atteints de leucémie mal contrôlée du SNC
• Maladie active et non contrôlée/(infection active non contrôlée, hypertension non contrôlée malgré un traitement médical adéquat, insuffisance cardiaque congestive active et non contrôlée New York Heart Association [NYHA] classe III/IV, arythmie cliniquement significative et non contrôlée) selon le jugement du médecin traitant
• Les patients dont la séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine est connue seront exclus
• Connu pour être positif pour l'hépatite B par expression d'antigène de surface ; connu pour avoir une infection active par l'hépatite C (positif par réaction en chaîne par polymérase ou sous traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois)
• Toute autre condition médicale, psychologique ou sociale pouvant interférer avec la participation ou la conformité à l'étude, ou compromettre la sécurité du patient de l'avis de l'investigateur
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Enceinte ou allaitante
• Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)