胃粘膜下层胰岛移植治疗 I 型糖尿病的研究方案

纳入标准：

1. 男性和女性受试者年龄在 18 至 70 岁之间。
2. 能够提供书面知情同意并遵守研究程序的受试者。
3. 与 T1D 相符的临床病史（发病年龄 < 40 岁且在入组时胰岛素依赖 > 5 年。
4. 对（Boost® 6 mL/kg BW 至最大 360 mL；另一种等效产品）的刺激 c 肽（< 0.3 ng/mL）缺失，在开始食用后 60 分钟和 90 分钟测量。
5. 肾移植后 > 3 个月的受试者正在服用适当的基于钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 的维持性免疫抑制（单独使用他克莫司或与西罗莫司、吗替麦考酚酯、myfortic 或硫唑嘌呤联合使用；或环孢素与西罗莫司、吗替麦考酚酯联合使用，或 myfortic ± 泼尼松 ≤ 10 毫克/天）。
6. 稳定的肾功能定义为肌酐不超过胰岛移植前 3 个月内进行的平均肌酐测定的三分之一，直到排除排斥、阻塞或感染。
7. 低血糖意识的降低表现为 Clarke 评分 >4 并且在研究登记前的过去 12 个月内至少有 1 次严重低血糖发作。 该标准要求在参加研究之前在内分泌学家、糖尿病学家或糖尿病专家的指导下参与强化糖尿病管理。 强化糖尿病管理被定义为每周平均每天不少于 3 次的葡萄糖值自我监测，并且每天注射 3 次或更多次胰岛素或进行胰岛素泵治疗。 严重低血糖定义为具有以下症状之一的事件：记忆力减退；困惑;无法控制的行为；非理性行为；觉醒异常困难；疑似癫痫发作；发作;意识丧失;或视觉症状，并且与 BG 水平 < 54 mg/dl [3.0 mmol/L] 或口服碳水化合物、静脉注射葡萄糖或胰高血糖素后迅速恢复有关。

排除标准：

1. 体重超过 100 公斤或体重指数 (BMI) > 30 公斤/平方米。
2. 胰岛素需求 >1.0 IU/kg/天或 <15 U/天。
3. 其他（非肾脏）器官移植，除了先前失败的胰腺移植，其中移植失败归因于前 4 周内的血栓形成或其他需要移植胰腺切除术的技术原因；入组前 6 个月以上进行了移植胰腺切除术。
4. 未经治疗或不稳定的增生性糖尿病视网膜病变。
5. 血压：尽管用抗高血压药物治疗，SBP > 160 mmHg 或 DBP >100 mmHg。
6. 计算得到的 GFR ≤ 40 mL/min/1.73 m2 使用受试者测量的血清肌酐和慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程。 (59)
7. 肾移植后新发的蛋白尿（白蛋白/肌酐比值或 ACr > 300mg/g）。

8. 计算出的面板反应性抗 HLA 抗体 > 50%。 如果检测到以下任何一项，则计算出的面板反应性抗 HLA 抗体≤ 50% 的受试者将被排除：

   • 正交配
   • 通过 Luminex® 单一抗原/特异性微珠测定检测到的胰岛供体定向抗 HLA 抗体，包括流式交叉配型无法检测到的弱反应性抗体
9. 对于女性受试者：妊娠试验阳性，目前正在哺乳，或在研究期间和停药后 4 个月内不愿使用有效的避孕措施。 对于男性受试者：在研究期间或停药或不愿使用有效避孕措施后 4 个月内有生育意愿。 口服避孕药、Norplant®、Depo-Provera® 和含有杀精子剂的屏障装置是可接受的避孕方法；单独使用避孕套是不可接受的。
10. 活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒或结核病。 阳性皮肤试验 (PPD) 本身并不排除，随后将进行 QuantiFERON® 金测定。
11. EBV IgG 阴性筛查。
12. 进入研究前 1 年内有侵袭性曲霉菌、组织胞浆菌病和球孢子菌病感染。
13. 除完全切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌外，任何恶性肿瘤病史。
14. 已知的活跃酒精或药物滥用。

15. 严重并存的心脏病，其特征为以下任何一种情况：

    • 最近的 MI（过去 6 个月内），
    • 过去一年内功能性心脏检查的缺血证据，
    • 左心室射血分数 < 30%，
    • 需要用人工瓣膜置换的瓣膜疾病。
16. 进入研究时肝功能测试持续升高。 持续性 SGOT (AST)、SGPT (ALT)、碱性磷酸酶值 > 1.5 或总胆红素 > 1 倍正常上限将排除受试者。
17. 活动性感染（轻度皮肤和指甲真菌感染除外）。
18. 急性或慢性胰腺炎。
19. 活动性消化性溃疡病或胃炎、有症状的胆结石或门静脉高压症。
20. 在入组后 4 周内使用除胰岛素以外的任何抗糖尿病药物进行治疗。
21. 在入组后 4 周内使用任何研究药物。
22. 在入组后 2 个月内接种减毒活疫苗。
23. 研究者认为会影响安全完成研究的任何医疗状况。
24. 筛查时 BK 病毒血症筛查呈阳性。
25. 未经治疗的高脂血症 - TC > 200 mg/dL，TGC > 200 mg/dL，LDL > 130 mg/dL
26. 糖皮质激素用于非移植相关适应症。