Behandlung von Typ-I-Diabetes durch Inseltransplantation in die Magensubmukosa Studienprotokoll

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 70 Jahren.
2. Probanden, die in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienverfahren einzuhalten.
3. Klinische Vorgeschichte kompatibel mit T1D (Beginn < 40 Jahre alt und insulinabhängig für > 5 Jahre bei Einschreibung.
4. Fehlendes stimuliertes C-Peptid (< 0,3 ng/ml) als Reaktion auf a (Boost® 6 ml/kg Körpergewicht bis maximal 360 ml; ein anderes gleichwertiges Produkt), gemessen 60 und 90 min nach Einnahmebeginn.
5. Patienten > 3 Monate nach der Nierentransplantation, die eine geeignete Erhaltungs-Immunsuppression auf Basis von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) einnehmen ([Tacrolimus allein oder in Verbindung mit Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Myfortic oder Azathioprin; oder Ciclosporin in Verbindung mit Sirolimus, Mycophenolatmofetil, oder myfortic ± Prednison ≤ 10 mg/Tag).
6. Stabile Nierenfunktion, definiert durch ein Kreatinin, das nicht mehr als ein Drittel höher ist als die durchschnittliche Kreatininbestimmung, die in den 3 vorangegangenen Monaten vor der Inseltransplantation durchgeführt wurde, bis eine Abstoßung, Obstruktion oder Infektion ausgeschlossen ist.
7. Reduziertes Bewusstsein für Hypoglykämie manifestierte einen Clarke-Score > 4 und mindestens 1 Episode einer schweren Hypoglykämie in den letzten 12 Monaten vor Studieneinschluss. Dieses Kriterium erfordert, dass vor der Aufnahme in die Studie an einem intensiven Diabetes-Management unter der Leitung eines Endokrinologen, Diabetologen oder Diabetesspezialisten teilgenommen wurde. Intensives Diabetes-Management ist definiert als Selbstkontrolle der Glukosewerte nicht weniger als dreimal täglich, gemittelt über jede Woche, und durch die Verabreichung von drei oder mehr Insulininjektionen pro Tag oder Insulinpumpentherapie. Eine schwere Hypoglykämie ist definiert als ein Ereignis mit einem der folgenden Symptome: Gedächtnisverlust; Verwirrtheit; unkontrollierbares Verhalten; irrationales Verhalten; ungewöhnliche Schwierigkeiten beim Erwachen; Verdacht auf Anfall; Beschlagnahme; Bewusstseinsverlust; oder visuellen Symptomen, und die entweder mit einem BZ-Spiegel < 54 mg/dl [3,0 mmol/l] oder einer sofortigen Erholung nach oraler Gabe von Kohlenhydraten, intravenöser Glukose oder Glukagon verbunden war.

Ausschlusskriterien:

1. Gewicht über 100 kg oder Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2.
2. Insulinbedarf von >1,0 IE/kg/Tag oder <15 E/Tag.
3. Andere (Nicht-Nieren-)Organtransplantationen, mit Ausnahme einer früheren fehlgeschlagenen Pankreastransplantation, bei der das Transplantatversagen auf eine Thrombose innerhalb der ersten 4 Wochen oder auf andere technische Gründe zurückzuführen ist, die eine Transplantat-Pankreatektomie erfordern; wobei die Transplantat-Pankreatektomie mehr als 6 Monate vor der Einschreibung erfolgte.
4. Unbehandelte oder instabile proliferative diabetische Retinopathie.
5. Blutdruck: SBP > 160 mmHg oder DBP > 100 mmHg trotz Behandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln.
6. Berechnete GFR von ≤ 40 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung des gemessenen Serumkreatinins des Probanden und der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). (59)
7. Neu aufgetretene Proteinurie (Albumin/Kreatinin-Verhältnis oder ACr > 300 mg/g) seit Nierentransplantation.

8. Berechnete Panel-reaktive Anti-HLA-Antikörper > 50 %. Patienten mit berechneten Panel-reaktiven Anti-HLA-Antikörpern ≤ 50 % werden ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte festgestellt wird:

   • Positiver Cross-Match
   • Inselspender-gerichtete Anti-HLA-Antikörper, die mit dem Luminex® Single Antigen/Spezifitäts-Bead-Assay nachgewiesen wurden, einschließlich schwach reaktiver Antikörper, die mit einem Durchflusskreuzvergleich nicht nachgewiesen würden
9. Für weibliche Probanden: Positiver Schwangerschaftstest, derzeit Stillen oder Unwilligkeit, während der Dauer der Studie und 4 Monate nach Absetzen wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Für männliche Probanden: Absicht, sich während der Dauer der Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach dem Absetzen fortzupflanzen oder keine Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Orale Kontrazeptiva, Norplant®, Depo-Provera® und Barrierevorrichtungen mit Spermizid sind akzeptable Verhütungsmethoden; Kondome, die allein verwendet werden, sind nicht akzeptabel.
10. Aktive Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, HIV oder TB. Ein positiver Hauttest (PPD) an sich ist kein Ausschluss und wird durch einen QuantiFERON® Gold-Assay weiterverfolgt.
11. Negativer Screen für EBV-IgG.
12. Invasive Aspergillus-, Histoplasmose- und Kokzidioidomykose-Infektion innerhalb von 1 Jahr vor Studieneintritt.
13. Jede Vorgeschichte von Malignität mit Ausnahme eines vollständig resezierten Plattenepithel- oder Basalzellkarzinoms der Haut.
14. Bekannter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.

15. Schwere gleichzeitig bestehende Herzerkrankung, gekennzeichnet durch eine der folgenden Erkrankungen:

    • Neuer MI (innerhalb der letzten 6 Monate),
    • Nachweis einer Ischämie bei funktioneller Herzuntersuchung innerhalb des letzten Jahres,
    • linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %,
    • Herzklappenerkrankung, die den Ersatz einer Klappenprothese erfordert.
16. Anhaltende Erhöhung der Leberfunktionswerte zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Anhaltende Werte für SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalische Phosphatase > 1,5 oder Gesamtbilirubin > 1-mal die normalen Obergrenzen schließen ein Subjekt aus.
17. Aktive Infektionen (außer leichten Haut- und Nagelpilzinfektionen).
18. Akute oder chronische Pankreatitis.
19. Aktive Magengeschwüre oder Gastritis, symptomatische Gallensteine ​​oder portale Hypertension.
20. Behandlung mit anderen Antidiabetika als Insulin innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
21. Verwendung von Prüfmitteln innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.
22. Verabreichung von attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Monaten nach der Registrierung.
23. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den sicheren Abschluss der Studie beeinträchtigt.
24. Positiver Screen auf BK-Virämie zum Zeitpunkt des Screenings.
25. Unbehandelte Hyperlipidämie – TC > 200 mg/dL, TGC > 200 mg/dL, LDL > 130 mg/dL
26. Verwendung von Glucocorticoiden für nicht-transplantationsbezogene Indikationen.