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PBF-509 和 PDR001 在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的试验 (AdenONCO)

2022年1月3日 更新者：Palobiofarma SL

单药 PBF-509 联合 PDR001 治疗晚期 NSCLC 患者的 I/Ib 期试验

本研究的目的是确定 PBF-509（腺苷 A2a 受体拮抗剂）作为单一药物或与 PDR001（程序性细胞死亡 1 受体抗体 (PD-1 Ab) )) 给 NSCLC 患者。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

PBF-509 和 PDR001 加 PBF-509 联合治疗的单一机构 I/Ib 期临床试验在东部合作肿瘤组 (ECOG) 0-1 名免疫治疗初治和预处理、晚期或转移性 NSCLC 患者中进行将进行评估组合的安全性、耐受性和初步疗效。

拟议的 I 期试验的主要目标是：

第一阶段剂量递增：

  • 在 I 期剂量递增试验中确定 PBF-509 的安全性和耐受性
  • 确定 PBF-509 的药代动力学特征
  • 确定 PBF-509 的安全性

第一阶段剂量扩展：

• 进一步确定 PBF-509 在推荐的 II 期剂量 (RP2D) 下的安全性和耐受性

Ib 期剂量递增：

  • 确定 PBF-509 与 PDR001 联合使用的剂量限制性毒性 (DLT)、最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)
  • 确定 PBF-509 与 PDR001 联合使用的药代动力学 (PK)

Ib 阶段扩展：

  • 确定 PBF-509 与 PDR001 联合使用的安全性和耐受性，在 RP2D，用于免疫治疗初治和预处理的晚期 NSCLC
  • 在 RP2D 评估 PBF-509 与 PDR001 联合用于免疫治疗初治和预处理的晚期 NSCLC 的缓解率 (ORR)
  • 评估 PBF-509 联合 PDR001 在 RP2D 期间在未接受过免疫治疗和经过预处理的晚期 NSCLC 中的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)
  • 确定 PBF-509 与 PDR001 联合使用的药代动力学 (PK)

相关（探索性）研究：

  • 通过评估晚期 NSCLC 患者肿瘤活检标本中的潜在药效学 (PD) 生物标志物，评估 PBF-509 单独和与 PDR001 联合使用的生物活性
  • 确定其他免疫检查点基因的治疗前或治疗中表达与对单一药物 PBF-509 和双重免疫抑制 (PDR001+ PBF-509) 治疗的耐药性之间的关联。
  • 确定 PDR001 与 PBF-509 联合使用的药代动力学

I 期和 Ib 期剂量递增将使用标准的 3+3 剂量递增方法进行。 将获得 PBF-509 和 PDR001 的药代动力学（PK）数据。

Ib 期剂量扩展将包括 2 个独立的免疫治疗初治组和预处理组（既往免疫检查点抑制剂；抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 和/或组合）患者。 将获得药效学（PD）数据，用于治疗前和治疗中肿瘤活检的潜在生物标志物分析。

患者人数：

I 期剂量递增和安全扩展：15-18 名患者将在递增阶段接受单剂 PBF-509 治疗，最多 20 名患者可能在 RP2D 作为安全扩展组接受治疗。

Ib 期剂量递增：将治疗 15-24 名患者

如果招募了剂量递减队列或中间剂量，或者当剂量递增队列扩大时，入组患者的具体数量将取决于在递增期间是否需要额外的患者。

Ib 期剂量扩展：每组 20 名患者，总共 40 名患者。 假设 10-15% 的资格/筛选失败，最多将招募 50 名患者。

安全评估：

最大耐受剂量 (MTD) 评估将基于剂量限制毒性 (DLT) 可评估人群，其中包括参加试验剂量递增部分的所有患者，他们接受协议指定的 PDR001 和 PBF-509 治疗并在 DLT 评估期间完成安全跟进，或在 DLT 评估期间体验 DLT。

安全性评估将基于接受治疗的人群，包括接受任何剂量研究产品的所有患者，并将包括不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE)、实验室评估和心电图 (ECG) 结果。

AE 将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.03 进行分级，并使用监管活动医学词典 (MedDRA) 按系统器官类别和首选术语进行描述。 将根据 NCI CTCAE v4.03 导出和总结具有毒性等级的临床相关实验室异常。

疗效评估：

疗效分析将基于接受治疗的人群，其中包括接受任何剂量的任一研究产品的所有患者。 将分析以下疗效终点：

  1. 客观缓解率 (ORR) 定义为根据修改后的实体瘤缓解评估标准 (RECIST) v1.1 确定的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。 疾病控制率 (DCR) 定义为基于修订版 RECIST v1.1 的 CR、PR 或疾病稳定 (SD)。
  2. 反应持续时间 (DoR) 定义为从第一次记录客观反应 (OR) 到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡，以先发生者为准。
  3. 无进展生存期 (PFS) 将从治疗开始到记录到疾病进展或因任何原因死亡，以先发生者为准。
  4. 总生存期 (OS) 将确定为从开始使用 PDR001 和 PBF-509 治疗到因任何原因死亡的时间

研究类型

介入性

注册 (实际的)

92

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • H.Lee Moffitt Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患者必须具有晚期/转移性 NSCLC 的组织学或细胞学诊断。 对于那些具有混合组织学的人，必须有一个主要的组织学。
  2. 患者之前必须接受过至少一种针对其疾病的既往治疗
  3. 具有外显子 19 缺失或 L858R 突变（外显子 21）或 ALK 重排阳性的 EGFR 突变必须在之前的 TKI 治疗中失败
  4. 能够，愿意在协议治疗之前和期间对可用的存档肿瘤样本（非强制性）和肿瘤活检（强制性）给予书面同意。
  5. 允许先前的免疫治疗（先前的免疫检查点抑制剂；抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 和/或组合），但参加 IB 期剂量扩展的免疫治疗初治组的患者除外。
  6. 可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术 >20 mm 或 >10 mm 用常规技术准确测量螺旋计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺。 见第 13 节。
  7. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权
  8. 入学时年龄 > 18 岁
  9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-1
  10. 足够的正常器官和骨髓功能
  11. 女性患者必须是无生育能力（即绝经后病史：≥60 岁或无其他医学原因 1 年无月经；或完全子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。
  12. 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，在接受研究治疗期间和最后一剂研究治疗后的 90 天内必须使用 2 种高效避孕方法。
  13. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

  1. 有症状和/或未经治疗的脑转移
  2. 怀孕或哺乳
  3. 研究者认为会损害患者接受研究治疗的能力的严重不受控制的医学障碍或活动性感染。
  4. 不允许同时使用其他经批准或研究的抗癌药物。
  5. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注意：不排除不需要全身治疗（过去 2 年内）的白癜风、格雷夫氏病或牛皮癣患者。
  6. 过去 2 年内或本方案第 7.2 节中确定的既往恶性肿瘤
  7. 接受全身性类固醇≥10mg/天泼尼松或同等药物的患者
  8. 必须在开始研究药物给药前至少 7 天停止吸烟（香烟、雪茄或烟斗）；戒烟产品（可以使用透皮尼古丁贴片或口香糖）
  9. 不允许同时使用 CYP1A2 的强抑制剂或中度诱导剂；必须在开始研究药物给药前至少 7 天停止给药。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：PBF-509_80 毫克
药品：PBF-509_80 毫克
PBF-509：80 毫克，口服，每日两次 (BID)
实验性的：PBF-509_160 毫克
药品：PBF-509_160 毫克
PBF-509：160 毫克，口服，每日两次 (BID)
实验性的：PBF-509_320 毫克
药品：PBF-509_320 毫克
PBF-509：320 毫克，口服，每日两次 (BID)
实验性的：PBF-509_640 毫克
药品：PBF-509_640 毫克
PBF-509：640 毫克，口服，每日两次 (BID)
实验性的：PBF509_160 毫克 +PDR001
药品：组合 PBF-509（160 毫克）+ PDR001
药物 1：PDR001 静脉内给药。 药物 2：口服 PBF-509
实验性的：PBF509_320 毫克+PDR001
药品：组合 PBF-509（320 毫克）+ PDR001
药物 1：PDR001 静脉内给药。 药物 2：口服 PBF-509
实验性的：PBF509_640 毫克 +PDR001
药品：组合 PBF-509（640 毫克）+ PDR001
药物 1：PDR001 静脉内给药。 药物 2：口服 PBF-509
实验性的：RP2D (PBF-509+PDR001)_免疫幼稚
未接受过免疫治疗的患者将按照先前在 Ib 期试验剂量递增部分确定的组合 RP2D 进行治疗。
药品：RP2D (PBF-509+PDR001)_免疫幼稚
药物 1：PDR001 静脉内给药。 药物 2：口服 PBF509
实验性的：RP2D (PBF-509+PDR001)_免疫处理
先前接受过免疫治疗（先前的免疫检查点抑制剂；抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 和/或组合）的患者将按照先前在 Ib 期剂量递增部分确定的组合 RP2D 进行治疗的审判。
药品：实验：RP2D (PBF-509+PDR001)_免疫处理
药物 1：PDR001 静脉内给药。 药物 2：口服 PBF509

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
PBF-509 作为单一药剂的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
MTD 评估将基于 DLT 可评估人群，其中包括参加试验剂量递增部分的所有患者，他们接受 PBF-509 方案指定的治疗并在 DLT 评估期间完成安全随访，或在 DLT 评估期间体验 DLT。
28天
组合 (PBF-509+PDR001) 治疗的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：56天
MTD 评估将基于 DLT 可评估人群，其中包括参加试验剂量递增部分的所有患者，他们接受协议指定的 PDR001 和 PBF-509 治疗并通过 DLT 评估完成安全性随访期间，或在 DLT 评估期间体验 DLT。
56天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血浆中 PBF-509 峰值浓度的时间“Tmax”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括在口服 PBF-509 后患者血浆样品中达到最大“PBF-509”浓度的时间（以分钟计）。
8天
达到稳态“Tmax,ss”血浆中 PBF-509 峰值浓度的时间
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括在稳态给药间隔期间达到患者血浆样品中最大“PBF-509”浓度的时间（以分钟计）。
8天
PBF-509 血浆中的峰值浓度“Cmax”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括给药后观察到的 PBF-509 的最大血浆浓度（ng/mL）。
8天
PBF-509 稳态血浆中峰值浓度“Cmax,ss”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括在稳态给药间隔期间观察到的 PBF-509 的最大血浆浓度（ng/mL）。
8天
PBF-509 血浆浓度-时间曲线下的面积到无限时间“AUC(0-inf)”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将存在于从零到 ∞ 的浓度-时间曲线下的区域，并外推终末期。 “AUC(0-inf)”将以 Amount·time/ volume 单位给出
8天
PBF-509 血浆浓度-时间曲线下的面积直至时间“t”“AUC(0-t)”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包含在从零到确定时间 t 的浓度-时间曲线下的面积中。 “AUC(0-t)”将以数量·时间/体积单位给出。
8天
PBF-509 血浆浓度-时间曲线下的面积在给药间隔“AUC(0-τ)”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将存在于给药间隔期间浓度-时间曲线下的面积中。 “AUC(0-τ)”将以数量·时间/体积单位给出。
8天
PBF-509 在血浆中的半衰期 " t½"
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括 PBF-509 在血浆中的终末半衰期。 "t½" 将以小时 (h) 为单位给出
8天
PBF-509 血管外给药后的表观分布容积“Vd/F”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括口服/血管外给药后终末期的表观分布容积。 “Vd/F”将以体积或体积/kg 单位给出。
8天
PBF-509 血管外给药后的全身清除率“Cl/F”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括口服给药后药物的表观总血浆或血清清除率。 “Cl/F”将以体积/时间或体积/时间/kg 单位给出。
8天
PBF 509 累积指数“Rac”
大体时间：8天

该参数将根据给药后第 1 天和第 8 天收集的血浆样本进行计算。

它将包括根据稳态下的 Cmax,ss 和单次给药后的 Cmax 计算的蓄积率。
8天
通过客观反应率 (ORR) 衡量的疗效
大体时间：3年

ORR：本研究将使用修订后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）提出的新国际标准评估反应和进展。

ORR 定义为基于修改后的 RECIST v1.1 确认的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。
3年
通过疾病控制率 (DCR) 衡量的疗效
大体时间：3年

将考虑以下变量来估计疾病控制率 (DCR)：

完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和疾病稳定 (SD)，如实体瘤缓解评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）所述。

这些变量将根据基于影像学的评估方法进行评估，如胸部 X 光检查、常规计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI)，每 2 个周期进行一次 28 天给药
3年
通过反应持续时间 (DoR) 衡量的疗效
大体时间：3年
反应持续时间 (DoR) 定义为从首次记录 OR 到首次记录疾病进展或因任何原因死亡的持续时间，以先发生者为准。
3年
通过无进展生存期 (PFS) 衡量的疗效
大体时间：3年
无进展生存期 (PFS) 将从治疗开始到记录到疾病进展或因任何原因死亡，以先发生者为准。 对于在分析数据截止时存活且无进展的受试者，PFS 将在最后的肿瘤评估日期截尾。
3年
以总生存期 (OS) 衡量的疗效
大体时间：3年
总生存期 (OS) 将确定为从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
3年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Palobiofarma SL

合作者

Novartis
H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

调查人员

  • 首席研究员：Alberto Chiappori, MD、Moffitt Cancer Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年10月1日

初级完成 (实际的)

2021年10月1日

研究完成 (实际的)

2021年11月24日

研究注册日期

首次提交

2015年3月17日

首先提交符合 QC 标准的

2015年3月25日

首次发布 (估计)

2015年3月31日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年1月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年1月3日

最后验证

2022年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MC18321

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