Essai du PBF-509 et du PDR001 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé (AdenONCO)
Essai de phase I/Ib de l'agent unique PBF-509 et en association avec le PDR001 pour les patients atteints de NSCLC avancé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: PBF-509_80mg
- Médicament: PBF-509_160mg
- Médicament: PBF-509_320mg
- Médicament: PBF-509_640mg
- Médicament: Combiné PBF-509 (160 mg) + PDR001
- Médicament: Combiné PBF-509 (320 mg) + PDR001
- Médicament: Combiné PBF-509 (640 mg) + PDR001
- Médicament: RP2D (PBF-509+PDR001)_immuno naïf
- Médicament: Expérimental : RP2D (PBF-509+PDR001)_immunotraité
Description détaillée
Un essai clinique de phase I/Ib (augmentation de dose plus expansion) dans une seule institution portant sur le PBF-509 et le traitement combiné de PDR001 plus PBF-509 chez des patients ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 atteints d'un NSCLC naïf d'immunothérapie et prétraité, avancé ou métastatique seront menées pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de l'association.
Les principaux objectifs de l'essai de phase I proposé seront :
Augmentation de la dose de phase I :
- Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du PBF-509 lors d'un essai de phase I d'escalade de dose
- Déterminer le profil pharmacocinétique du PBF-509
- Déterminer le profil de sécurité du PBF-509
Extension de dose de phase 1 :
• Pour déterminer plus avant l'innocuité et la tolérabilité du PBF-509 à la dose de phase II recommandée (RP2D)
Escalade de dose de phase Ib :
- Pour déterminer les toxicités limitant la dose (DLT), la dose maximale tolérée (MTD) et la dose de phase II recommandée (RP2D) de PBF-509 en combinaison avec PDR001
- Pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du PBF-509 en association avec le PDR001
Extension Phase Ib :
- Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du PBF-509 en association avec le PDR001, au RP2D, à la fois dans le NSCLC avancé naïf d'immunothérapie et prétraité
- Évaluer le taux de réponse (ORR) du PBF-509 en association avec le PDR001, au RP2D, à la fois dans le NSCLC avancé naïf d'immunothérapie et prétraité
- Évaluer la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) du PBF-509 en association avec le PDR001, au RP2D, à la fois dans le NSCLC avancé naïf d'immunothérapie et prétraité
- Pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du PBF-509 en association avec le PDR001
Études corrélatives (exploratoires) :
- Évaluer l'activité biologique du PBF-509 seul et en association avec le PDR001 en évaluant les biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) potentiels dans des échantillons de biopsie tumorale de patients atteints de NSCLC avancé
- Déterminer l'association de l'expression avant ou pendant le traitement d'autres gènes de points de contrôle immunitaires avec la résistance à l'agent unique PBF-509 et au traitement à double inhibition immunitaire (PDR001 + PBF-509).
- Déterminer la pharmacocinétique du PDR001 en association avec le PBF-509
Les escalades de dose de phase I et de phase Ib seront effectuées en utilisant la méthode standard d'escalade de dose 3+3. Les données pharmacocinétiques (PK) seront obtenues pour PBF-509 et PDR001.
L'extension de dose de phase Ib consistera en 2 groupes indépendants de patients naïfs d'immunothérapie et prétraités (antécédents inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et/ou combinaisons). Des données pharmacodynamiques (PD) seront obtenues pour l'analyse de biomarqueurs potentiels avec des biopsies tumorales avant et pendant le traitement.
Nombre de patients :
Phase I Escalade de dose et extension de la sécurité : 15 à 18 patients seront traités avec l'agent unique PBF-509 en escalade et jusqu'à 20 patients pourront être traités au RP2D en tant que groupe d'extension de la sécurité.
Phase Ib Escalade de dose : 15 à 24 patients seront traités
Le nombre spécifique de patients inscrits variera selon que des patients supplémentaires pourraient être nécessaires pendant la période d'escalade si des cohortes de désescalade de dose ou des doses intermédiaires sont inscrites, ou lorsqu'une cohorte d'escalade de dose est élargie.
Phase Ib Dose Expansion : 20 patients par groupe seront recrutés pour un total de 40 patients. En supposant 10 à 15 % d'échecs d'éligibilité/de dépistage, un maximum de 50 patients seront inscrits.
Évaluations de sécurité :
L'évaluation de la dose maximale tolérée (MTD) sera basée sur la population évaluable de la toxicité limitant la dose (DLT), qui comprend tous les patients inscrits dans la partie d'escalade de dose de l'essai, qui reçoivent le traitement assigné au protocole avec PDR001 et PBF-509 et terminer le suivi de la sécurité tout au long de la période d'évaluation DLT, ou faire l'expérience d'un DLT pendant la période d'évaluation DLT.
L'évaluation de l'innocuité sera basée sur la population traitée, qui comprend tous les patients qui reçoivent une dose de produit expérimental, et comprendra les événements indésirables (EI), les événements indésirables graves (EIG), les évaluations de laboratoire et les résultats d'électrocardiogramme (ECG).
Les EI seront classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) v4.03 et décrits par classe de système d'organe et tem préféré à l'aide du dictionnaire médical pour les activités réglementaires (MedDRA). Les anomalies de laboratoire cliniquement pertinentes avec des degrés de toxicité selon le NCI CTCAE v4.03 seront dérivées et résumées.
Évaluations de l'efficacité :
L'analyse de l'efficacité sera basée sur la population traitée qui comprend tous les patients qui reçoivent une dose de l'un ou l'autre des produits expérimentaux. Les paramètres d'efficacité suivants seront analysés :
- Le taux de réponse objective (ORR) est défini comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) confirmée sur la base des critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Le taux de contrôle de la maladie (DCR) est défini comme CR, PR ou maladie stable (SD) sur la base du RECIST modifié v1.1.
- La durée de la réponse (DoR) est définie comme la durée entre la première documentation de la réponse objective (OR) et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
- La survie sans progression (SSP) sera mesurée depuis le début du traitement jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
- La survie globale (OS) sera déterminée comme le temps entre le début du traitement avec PDR001 et PBF-509 jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- H.Lee Moffitt Cancer Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de NSCLC avancé/métastatique. Pour ceux qui ont une histologie mixte, il doit y avoir une histologie prédominante.
- Les patients doivent avoir déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour leur maladie
- La mutation EGFR avec délétion de l'exon 19 ou mutation L858R (exon 21) ou réarrangement ALK positif doit avoir échoué à un traitement TKI antérieur
- Capable, disposé à donner son consentement écrit pour les échantillons de tumeurs d'archives disponibles (non obligatoire) et les biopsies tumorales avant et pendant le protocole de traitement (obligatoire).
- Une immunothérapie préalable est autorisée (antécédents d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et/ou combinaisons), sauf pour les patients inclus dans le groupe naïf d'immunothérapie de la phase IB d'extension de dose.
- Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme > 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir l'article 13.
- Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
- Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
- Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1
- Fonction normale adéquate des organes et de la moelle
- Les patientes doivent être soit en âge de procréer (c'est-à-dire post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans ou absence de règles pendant 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie complète, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
- Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
Critère d'exclusion:
- Métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées
- Grossesse ou allaitement
- Trouble médical grave non contrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement de l'étude.
- L'utilisation simultanée d'autres agents anticancéreux approuvés ou expérimentaux n'est pas autorisée.
- Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les patients atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
- Malignité antérieure au cours des 2 dernières années ou identifiée à la section 7.2 de ce protocole
- Patients recevant des stéroïdes systémiques ≥ 10 mg/jour de prednisone ou l'équivalent
- Le tabagisme (cigarettes, cigares ou pipes) doit être arrêté au moins 7 jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude ; produits de sevrage tabagique (des timbres transdermiques de nicotine ou de la gomme à mâcher peuvent être utilisés)
- L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs modérés du CYP1A2 n'est pas autorisée ; l'administration doit être interrompue au moins 7 jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: PBF-509_80mg
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PBF-509 : 80 mg, PO, deux fois par jour (BID)
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Expérimental: PBF-509_160mg
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PBF-509 : 160 mg, PO, deux fois par jour (BID)
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Expérimental: PBF-509_320mg
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PBF-509 : 320 mg, PO, deux fois par jour (BID)
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Expérimental: PBF-509_640mg
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PBF-509 : 640 mg, PO, deux fois par jour (BID)
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Expérimental: PBF509_160mg +PDR001
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Médicament 1 : PDR001 administré par voie intraveineuse.
Médicament 2 : PBF-509 administré par voie orale
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Expérimental: PBF509_320mg+PDR001
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Médicament 1 : PDR001 administré par voie intraveineuse.
Médicament 2 : PBF-509 administré par voie orale
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Expérimental: PBF509_640mg +PDR001
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Médicament 1 : PDR001 administré par voie intraveineuse.
Médicament 2 : PBF-509 administré par voie orale
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Expérimental: RP2D (PBF-509+PDR001)_immuno naïf
Les patients naïfs d'immunothérapie seront traités à la combinaison RP2D précédemment déterminée dans la phase Ib, portion d'escalade de dose de l'essai.
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Médicament 1 : PDR001 administré par voie intraveineuse.
Médicament 2 : PBF509 administré par voie orale
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Expérimental: RP2D (PBF-509+PDR001)_immunotraité
Les patients précédemment traités par immunothérapie (anciens inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et/ou combinaisons) seront traités à la combinaison RP2D préalablement déterminée dans la phase Ib, portion d'escalade de dose du procès.
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Médicament 1 : PDR001 administré par voie intraveineuse.
Médicament 2 : PBF509 administré par voie orale
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD) de PBF-509 en tant qu'agent unique
Délai: 28 jours
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L'évaluation MTD sera basée sur la population évaluable DLT qui comprend tous les patients inscrits dans la partie d'escalade de dose de l'essai, qui reçoivent le traitement assigné au protocole avec PBF-509 et terminent le suivi de sécurité tout au long de la période d'évaluation DLT, ou faire l'expérience d'un DLT pendant la période d'évaluation du DLT.
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28 jours
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Dose maximale tolérée (MTD) du traitement combiné (PBF-509 + PDR001)
Délai: 56 jours
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L'évaluation MTD sera basée sur la population évaluable DLT qui comprend tous les patients inscrits dans la partie d'escalade de dose de l'essai, qui reçoivent le traitement assigné au protocole avec PDR001 et PBF-509 et terminent le suivi de la sécurité par le biais de l'évaluation DLT période, ou faire l'expérience d'un DLT pendant la période d'évaluation DLT.
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56 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Temps jusqu'à la concentration maximale de PBF-509 dans le plasma "Tmax"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il s'agira du temps (en minutes) pour atteindre la concentration maximale de "PBF-509" dans les échantillons de plasma des patients après administration orale de PBF-509. |
8 jours
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Temps jusqu'à la concentration maximale de PBF-509 dans le plasma à l'état d'équilibre "Tmax, ss"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il s'agira du temps (en minutes) pour atteindre la concentration maximale de "PBF-509" dans des échantillons de plasma de patients pendant un intervalle de dosage à l'état d'équilibre. |
8 jours
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Concentration maximale de PBF-509 dans le plasma "Cmax"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Elle consistera en la concentration plasmatique maximale (ng/mL) de PBF-509 observée après administration. |
8 jours
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Concentration maximale de PBF-509 dans le plasma à l'état d'équilibre"Cmax,ss"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il s'agira de la concentration plasmatique maximale (ng/mL) de PBF-509 observée pendant un intervalle posologique à l'état d'équilibre. |
8 jours
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La zone sous la courbe de concentration plasmatique de PBF-509 en temps infini "AUC (0-inf)"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il consistera en l'aire sous la courbe concentration-temps de zéro jusqu'à ∞ avec extrapolation de la phase terminale. "AUC(0-inf)" sera donné en unités de quantité·temps/volume |
8 jours
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L'aire sous la courbe de concentration plasmatique de PBF-509 jusqu'au temps 't' "AUC (0-t)"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il consistera en l'aire sous la courbe concentration-temps de zéro jusqu'à un temps défini t. "AUC(0-t)" sera donné en unités de quantité·temps/volume. |
8 jours
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L'aire sous la courbe de concentration plasmatique de PBF-509 sur l'intervalle de dosage "AUC (0-τ)"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il s'agira de l'aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage. "AUC(0-τ)" sera donné en unités de quantité·temps/volume. |
8 jours
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Demi-vie du PBF-509 dans le plasma " t½"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il consistera en la demi-vie terminale du PBF-509 dans le plasma. "t½" sera donné en heures (h) |
8 jours
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Volume de distribution apparent du PBF-509 après administration extravasculaire "Vd/F"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il consistera en le volume apparent de distribution pendant la phase terminale après administration orale/extravasculaire. « Vd/F » sera donné en unités de volume ou de volume/kg. |
8 jours
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Clairance corporelle totale du PBF-509 après administration extravasculaire "Cl/F"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Elle consistera en la clairance plasmatique ou sérique totale apparente du médicament après administration orale. « Cl/F » sera indiqué en unités de volume/temps ou de volume/temps/kg. |
8 jours
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L'indice d'accumulation PBF 509 "Rac"
Délai: 8 jours
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Le paramètre sera calculé à partir d'échantillons de plasma prélevés aux jours 1 et 8 après l'administration du médicament. Il s'agira du rapport d'accumulation calculé à partir de la Cmax,ss à l'état d'équilibre et de la Cmax après administration unique. |
8 jours
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Efficacité mesurée par le taux de réponse objectif (ORR)
Délai: 3 années
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ORR : la réponse et la progression seront évaluées dans cette étude à l'aide des nouveaux critères internationaux proposés par la directive révisée RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (version 1.1). L'ORR est défini comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) confirmée basée sur RECIST v1.1 modifié. |
3 années
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Efficacité mesurée par le taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: 3 années
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Le taux de contrôle de la maladie (DCR) sera estimé en tenant compte des variables suivantes : Réponse complète (CR), réponse partielle (PR) et maladie stable (SD) comme décrit dans la directive RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (version 1.1). Ces variables seront évaluées sur la base de méthodes d'évaluation basées sur l'imagerie telles que la radiographie pulmonaire, la tomodensitométrie (CT) conventionnelle et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui seront effectuées tous les 2 cycles d'administration de 28 jours. |
3 années
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Efficacité mesurée par la durée de la réponse (DoR)
Délai: 3 années
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La durée de la réponse (DoR) est définie comme la durée entre la première documentation de la RO et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
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3 années
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Efficacité mesurée par la survie sans progression (PFS)
Délai: 3 années
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La survie sans progression (SSP) sera mesurée depuis le début du traitement jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
Pour les sujets vivants et sans progression au moment de la clôture des données pour l'analyse, la SSP sera censurée à la dernière date d'évaluation de la tumeur.
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3 années
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Efficacité mesurée par la survie globale (SG)
Délai: 3 années
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La survie globale (SG) sera déterminée comme le temps écoulé entre le début du traitement et le décès quelle qu'en soit la cause.
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3 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alberto Chiappori, MD, Moffitt Cancer Center
Publications et liens utiles
Liens utiles
- Randomized, Double Blind, Placebo Controlled "first in-human" Study to Assess the Safety and Tolerability of Single Ascending Oral Doses of PBF-509 in Male Healthy Volunteers"
- Randomized, double blind, placebo controlled, parallel groups study to assess the safety, tolerability and pharmacokinetic profile of PBF-509 (80 mg, 160 mg and 240 mg) after multiple oral doses" in healthy volunteers"
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Tumeurs
- Maladies pulmonaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs des voies respiratoires
- Tumeurs thoraciques
- Carcinome bronchique
- Tumeurs bronchiques
- Tumeurs pulmonaires
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Spartalizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- MC18321
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