Utprøving av PBF-509 og PDR001 hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (AdenONCO)

En enkelt institusjon fase I/Ib (doseeskalering pluss utvidelse) klinisk studie av PBF-509 og kombinasjonsbehandling av PDR001 pluss PBF-509 i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 pasienter med immunterapi naive og forbehandlet, avansert eller metastatisk NSCLC vil bli utført for å evaluere sikkerheten, toleransen og den foreløpige effekten av kombinasjonen.

Hovedmålene for den foreslåtte fase I-studien vil være:

Fase I doseeskalering:

• For å bestemme sikkerheten og toleransen til PBF-509 under en fase I-doseeskaleringsforsøk
• Bestem den farmakokinetiske profilen til PBF-509
• Bestem sikkerhetsprofilen til PBF-509

Fase 1 doseutvidelse:

• For ytterligere å bestemme sikkerheten og toleransen til PBF-509 ved anbefalt fase II-dose (RP2D)

Fase Ib doseeskalering:

• For å bestemme dosebegrensende toksisiteter (DLT), maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase II-dose (RP2D) av PBF-509 i kombinasjon med PDR001
• For å bestemme farmakokinetikken (PK) til PBF-509 i kombinasjon med PDR001

Fase Ib utvidelse:

• For å bestemme sikkerheten og toleransen til PBF-509 i kombinasjon med PDR001, ved RP2D, i både immunterapi-naiv og forbehandlet avansert NSCLC
• For å evaluere responsraten (ORR) av PBF-509 i kombinasjon med PDR001, ved RP2D, i både immunterapi-naiv og forhåndsbehandlet avansert NSCLC
• For å evaluere progresjonsfri (PFS) og total overlevelse (OS) av PBF-509 i kombinasjon med PDR001, ved RP2D, i både immunterapi-naiv og forhåndsbehandlet avansert NSCLC
• For å bestemme farmakokinetikken (PK) til PBF-509 i kombinasjon med PDR001

Korrelative (utforskende) studier:

• For å evaluere den biologiske aktiviteten til PBF-509 alene og i kombinasjon med PDR001 ved vurdering av potensielle farmakodynamiske (PD) biomarkører i tumorbiopsiprøver av pasienter med avansert NSCLC
• For å bestemme assosiasjon av ekspresjon før eller under behandling av andre immunsjekkpunktgener med resistens mot enkeltmiddel PBF-509 og dobbel immunhemmende (PDR001+ PBF-509) behandling.
• Bestem farmakokinetikken til PDR001 i kombinasjon med PBF-509

Fase I og fase Ib doseeskaleringer vil bli utført ved bruk av standard 3+3 doseeskaleringsmetoden. Farmakokinetiske (PK) data vil bli innhentet for PBF-509 og PDR001.

Fase Ib-doseutvidelsen vil bestå av 2 uavhengige grupper av immunterapi naive og forbehandlede (tidligere immunkontrollpunkthemmere; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 og/eller kombinasjoner) pasienter. Farmakodynamiske (PD) data vil bli innhentet for potensiell biomarkøranalyse med tumorbiopsier før og under behandling.

Antall pasienter:

Fase I Doseeskalering og sikkerhetsutvidelse: 15-18 pasienter vil bli behandlet med enkeltmiddel PBF-509 i opptrapping og opptil 20 pasienter kan behandles ved RP2D som en sikkerhetsutvidelsesgruppe.

Fase Ib Doseeskalering: 15-24 pasienter vil bli behandlet

Det spesifikke antallet innrullerte pasienter vil variere avhengig av om det kan være behov for ytterligere pasienter i eskaleringsperioden hvis dosedeeskaleringskohorter eller mellomdoser blir registrert, eller når en doseeskaleringskohort utvides.

Fase Ib doseutvidelse: 20 pasienter per gruppe vil bli registrert for totalt 40 pasienter. Forutsatt 10-15 % kvalifisering/skjermfeil, vil maksimalt 50 pasienter bli registrert.

Sikkerhetsvurderinger:

Evalueringen av maksimal tolerert dose (MTD) vil være basert på den dosebegrensende toksisitet (DLT) Evaluable Population som inkluderer alle pasienter som er registrert i doseeskaleringsdelen av studien, som mottar den protokolltildelte behandlingen med PDR001 og PBF-509 og fullfør sikkerhetsoppfølgingen gjennom DLT-evalueringsperioden, eller oppleve en DLT under DLT-evalueringsperioden.

Sikkerhetsevalueringen vil være basert på den behandlede populasjonen, som inkluderer alle pasienter som får en hvilken som helst dose av undersøkelsesproduktet, og vil inkludere bivirkninger (AE), alvorlige bivirkninger (SAE), laboratorieevalueringer og elektrokardiogram (EKG) resultater.

AEer vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03 og beskrevet etter systemorganklasse og foretrukket temperatur ved bruk av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Klinisk relevante laboratorieavvik med toksisitetsgrader i henhold til NCI CTCAE v4.03 vil bli utledet og oppsummert.

Effektvurderinger:

Effektanalysen vil være basert på den behandlede populasjonen som inkluderer alle pasienter som får en hvilken som helst dose av et av undersøkelsesproduktene. Følgende effekt-endepunkter vil bli analysert:

1. Objektiv responsrate (ORR) er definert som bekreftet fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) basert på modifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1. Disease Control Rate (DCR) er definert som CR, PR eller stabil sykdom (SD) basert på modifisert RECIST v1.1.
2. Varighet av respons (DoR) er definert som varigheten fra første dokumentasjon av objektiv respons (OR) til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først.
3. Progresjonsfri overlevelse (PFS) vil bli målt fra behandlingsstart til dokumentasjon av sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først.
4. Total overlevelse (OS) vil bli bestemt som tiden fra behandlingsstart med PDR001 og PBF-509 til død på grunn av en hvilken som helst årsak