Ensayo de PBF-509 y PDR001 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (AdenONCO)
Ensayo de fase I/Ib del agente único PBF-509 y en combinación con PDR001 para pacientes con NSCLC avanzado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Droga: Mg de PBF-509_80
- Droga: Mg de PBF-509_160
- Droga: Mg de PBF-509_320
- Droga: Mg de PBF-509_640
- Droga: Combo PBF-509 (160 mg) + PDR001
- Droga: Combo PBF-509 (320 mg) + PDR001
- Droga: Combo PBF-509 (640 mg) + PDR001
- Droga: RP2D (PBF-509+PDR001)_inmuno ingenuo
- Droga: Experimental: RP2D (PBF-509+PDR001)_inmuno tratado
Descripción detallada
Un ensayo clínico de fase I/Ib (aumento de dosis más expansión) de una sola institución de PBF-509 y tratamiento combinado de PDR001 más PBF-509 en pacientes 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con NSCLC avanzado o metastásico sin tratamiento previo con inmunoterapia se llevará a cabo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de la combinación.
Los principales objetivos del ensayo de Fase I propuesto serán:
Fase I Escalada de dosis:
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de PBF-509 durante un ensayo de aumento de dosis de fase I
- Determinar el perfil farmacocinético de PBF-509
- Determinar el perfil de seguridad de PBF-509
Fase 1 Expansión de dosis:
• Para determinar aún más la seguridad y la tolerabilidad de PBF-509 en la dosis de fase II recomendada (RP2D)
Aumento de dosis de fase Ib:
- Para determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT), la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase II recomendada (RP2D) de PBF-509 en combinación con PDR001
- Para determinar la farmacocinética (PK) de PBF-509 en combinación con PDR001
Expansión Fase Ib:
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de PBF-509 en combinación con PDR001, en el RP2D, tanto en NSCLC avanzado sin tratamiento previo como sin inmunoterapia.
- Evaluar la tasa de respuesta (ORR) de PBF-509 en combinación con PDR001, en el RP2D, tanto en NSCLC avanzado sin tratamiento previo como en inmunoterapia
- Evaluar la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (SG) de PBF-509 en combinación con PDR001, en el RP2D, tanto en NSCLC avanzado sin tratamiento previo como sin inmunoterapia
- Para determinar la farmacocinética (PK) de PBF-509 en combinación con PDR001
Estudios correlativos (exploratorios):
- Evaluar la actividad biológica de PBF-509 solo y en combinación con PDR001 mediante la evaluación de posibles biomarcadores farmacodinámicos (PD) en muestras de biopsia tumoral de pacientes con NSCLC avanzado
- Determinar la asociación de la expresión antes o durante el tratamiento de otros genes de puntos de control inmunitarios con la resistencia al tratamiento con un solo agente PBF-509 y el inhibidor inmunitario dual (PDR001+ PBF-509).
- Determinar la farmacocinética de PDR001 en combinación con PBF-509
Los aumentos de dosis de fase I y fase Ib se realizarán utilizando el método estándar de aumento de dosis 3+3. Se obtendrán datos farmacocinéticos (PK) para PBF-509 y PDR001.
La expansión de dosis de fase Ib consistirá en 2 grupos independientes de pacientes sin tratamiento previo con inmunoterapia y pretratados (inhibidores de puntos de control inmunitarios previos; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o combinaciones). Se obtendrán datos farmacodinámicos (PD) para el análisis de biomarcadores potenciales con biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento.
Número de pacientes:
Fase I Aumento de dosis y expansión de seguridad: 15-18 pacientes serán tratados con el agente único PBF-509 en aumento y hasta 20 pacientes pueden ser tratados en el RP2D como grupo de expansión de seguridad.
Fase Ib Escalada de dosis: 15-24 pacientes serán tratados
El número específico de pacientes inscritos variará dependiendo de si se podrían requerir pacientes adicionales durante el período de escalada si se inscriben cohortes de reducción de dosis o dosis intermedias, o cuando se expande una cohorte de escalada de dosis.
Expansión de dosis de fase Ib: se inscribirán 20 pacientes por grupo para un total de 40 pacientes. Suponiendo un 10-15 % de elegibilidad/fallos de detección, se inscribirá un máximo de 50 pacientes.
Evaluaciones de seguridad:
La evaluación de la dosis máxima tolerada (MTD) se basará en la Población evaluable de toxicidad limitante de la dosis (DLT), que incluye a todos los pacientes inscritos en la parte de aumento de la dosis del ensayo, que reciben el tratamiento asignado por el protocolo con PDR001 y PBF-509. y completar el seguimiento de seguridad durante el período de evaluación de DLT, o experimentar un DLT durante el período de evaluación de DLT.
La evaluación de seguridad se basará en la población tratada, que incluye a todos los pacientes que reciben cualquier dosis del producto en investigación, e incluirá eventos adversos (AA), eventos adversos graves (SAE), evaluaciones de laboratorio y resultados de electrocardiograma (ECG).
Los AE se calificarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) v4.03 y se describirán por clasificación de órganos del sistema y término preferido utilizando el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA). Se derivarán y resumirán las anomalías de laboratorio clínicamente relevantes con grados de toxicidad según NCI CTCAE v4.03.
Evaluaciones de eficacia:
El análisis de eficacia se basará en la Población tratada, que incluye a todos los pacientes que reciben cualquier dosis de cualquiera de los productos en investigación. Se analizarán los siguientes puntos finales de eficacia:
- La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) confirmada según los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST) v1.1. La tasa de control de la enfermedad (DCR) se define como CR, PR o enfermedad estable (SD) según RECIST v1.1 modificado.
- La duración de la respuesta (DoR) se define como la duración desde la primera documentación de la respuesta objetiva (OR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- La supervivencia libre de progresión (PFS) se medirá desde el inicio del tratamiento hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- La supervivencia global (SG) se determinará como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con PDR001 y PBF-509 hasta el fallecimiento por cualquier causa.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H.Lee Moffitt Cancer Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de NSCLC avanzado/metastásico. Para aquellos con histología mixta, debe haber una histología predominante.
- Los pacientes deben haber recibido previamente al menos una línea de terapia previa para su enfermedad.
- La mutación de EGFR con deleción del exón 19 o mutación L858R (Exón 21) o reordenamiento positivo de ALK debe haber fracasado en la terapia previa con TKI
- Capaz, dispuesto a dar su consentimiento por escrito para muestras tumorales de archivo disponibles (no obligatorio) y biopsias tumorales antes y durante la terapia del protocolo (obligatorio).
- Se permite inmunoterapia previa (inhibidores de puntos de control inmunitarios previos; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o combinaciones), excepto para los pacientes incluidos en el grupo de expansión de dosis de fase IB sin tratamiento previo con inmunoterapia.
- Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) >20 mm con técnicas convencionales o >10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico. Consulte la Sección 13.
- Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
- Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
- Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1
- Función normal adecuada de órganos y médula
- Las pacientes femeninas deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥60 años o sin menstruación durante 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía completa, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
- Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras toman el tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
- El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
Criterio de exclusión:
- Metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas
- Embarazo o lactancia
- Trastorno médico grave no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.
- No se permite el uso simultáneo de otros agentes anticancerígenos aprobados o en investigación.
- Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: No se excluyen los pacientes con vitiligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
- Neoplasia maligna previa en los últimos 2 años o como se identifica en la Sección 7.2 de este protocolo
- Pacientes que reciben esteroides sistémicos ≥ 10 mg/día de prednisona o el equivalente
- Se debe dejar de fumar (cigarrillos, puros o pipas) al menos 7 días antes de iniciar la administración del fármaco del estudio; productos para dejar de fumar (se pueden usar parches transdérmicos de nicotina o goma de mascar)
- No se permite la administración concomitante de inhibidores fuertes o inductores moderados de CYP1A2; la administración debe interrumpirse al menos 7 días antes de iniciar la administración del fármaco del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Mg de PBF-509_80
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PBF-509: 80 mg, PO, dos veces al día (BID)
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Experimental: Mg de PBF-509_160
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PBF-509: 160 mg, PO, dos veces al día (BID)
|
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Experimental: Mg de PBF-509_320
|
PBF-509: 320 mg, PO, dos veces al día (BID)
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|
Experimental: Mg de PBF-509_640
|
PBF-509: 640 mg, PO, dos veces al día (BID)
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Experimental: PBF509_160 mg + PDR001
|
Fármaco 1: PDR001 administrado por vía intravenosa.
Fármaco 2: PBF-509 administrado por vía oral
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Experimental: PBF509_320 mg+PDR001
|
Fármaco 1: PDR001 administrado por vía intravenosa.
Fármaco 2: PBF-509 administrado por vía oral
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Experimental: PBF509_640 mg + PDR001
|
Fármaco 1: PDR001 administrado por vía intravenosa.
Fármaco 2: PBF-509 administrado por vía oral
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Experimental: RP2D (PBF-509+PDR001)_inmuno ingenuo
Los pacientes sin tratamiento previo con inmunoterapia serán tratados con la combinación RP2D determinada previamente en la fase Ib, parte del ensayo con aumento de la dosis.
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Fármaco 1: PDR001 administrado por vía intravenosa.
Fármaco 2: PBF509 administrado por vía oral
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Experimental: RP2D (PBF-509+PDR001)_inmuno tratado
Los pacientes tratados previamente con inmunoterapia (inhibidores de puntos de control inmunitarios anteriores; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o combinaciones) serán tratados con la combinación RP2D previamente determinada en la fase Ib, parte de aumento de dosis del juicio
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Fármaco 1: PDR001 administrado por vía intravenosa.
Fármaco 2: PBF509 administrado por vía oral
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Dosis máxima tolerada (MTD) de PBF-509 como agente único
Periodo de tiempo: 28 días
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La evaluación de MTD se basará en la Población evaluable de DLT, que incluye a todos los pacientes inscritos en la parte de aumento de dosis del ensayo, que reciben el tratamiento asignado por el protocolo con PBF-509 y completan el seguimiento de seguridad durante el período de evaluación de DLT. o experimente un DLT durante el período de evaluación de DLT.
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28 días
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Dosis máxima tolerada (DMT) del tratamiento combinado (PBF-509+PDR001)
Periodo de tiempo: 56 dias
|
La evaluación de MTD se basará en la Población evaluable de DLT, que incluye a todos los pacientes inscritos en la parte de aumento de dosis del ensayo, que reciben el tratamiento asignado por el protocolo con PDR001 y PBF-509 y completan el seguimiento de seguridad a través de la evaluación de DLT. o experimente un DLT durante el período de evaluación de DLT.
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56 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tiempo hasta la concentración máxima de PBF-509 en plasma "Tmax"
Periodo de tiempo: 8 dias
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El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el tiempo (en minutos) para alcanzar la concentración máxima de "PBF-509" en muestras de plasma de pacientes tras la administración oral de PBF-509. |
8 dias
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|
Tiempo hasta la concentración máxima de PBF-509 en plasma en estado estacionario "Tmax,ss"
Periodo de tiempo: 8 dias
|
El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el tiempo (en minutos) para alcanzar la concentración máxima de “PBF-509” en muestras de plasma de pacientes durante un intervalo de dosificación en estado estacionario. |
8 dias
|
|
Concentración máxima de PBF-509 en plasma "Cmax"
Periodo de tiempo: 8 dias
|
El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en la concentración plasmática máxima (ng/mL) de PBF-509 observada tras su administración. |
8 dias
|
|
Concentración máxima de PBF-509 en plasma en estado estacionario "Cmax,ss"
Periodo de tiempo: 8 dias
|
El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en la concentración plasmática máxima (ng/ml) de PBF-509 observada durante un intervalo de dosificación en estado estacionario. |
8 dias
|
|
El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de PBF-509 hasta un tiempo infinito "AUC(0-inf)"
Periodo de tiempo: 8 dias
|
El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el área bajo la curva concentración-tiempo desde cero hasta ∞ con extrapolación de la fase terminal. "AUC(0-inf)" se dará en unidades de cantidad·tiempo/volumen |
8 dias
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El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de PBF-509 hasta el tiempo 't' "AUC(0-t)"
Periodo de tiempo: 8 dias
|
El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el área bajo la curva concentración-tiempo desde cero hasta un tiempo definido t. "AUC(0-t)" se dará en unidades de cantidad·tiempo/volumen. |
8 dias
|
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El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de PBF-509 durante el intervalo de dosificación "AUC(0-τ)"
Periodo de tiempo: 8 dias
|
El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el área bajo la curva concentración-tiempo durante el intervalo de dosificación. "AUC(0-τ)" se dará en unidades de cantidad·tiempo/volumen. |
8 dias
|
|
Vida media de PBF-509 en plasma " t½"
Periodo de tiempo: 8 dias
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El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en la vida media terminal de PBF-509 en plasma. "t½" se dará en horas (h) |
8 dias
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Volumen aparente de distribución de PBF-509 después de la administración extravascular "Vd/F"
Periodo de tiempo: 8 dias
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El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el volumen aparente de distribución durante la fase terminal tras la administración oral/extravascular. "Vd/F" se dará en unidades de volumen o volumen/kg. |
8 dias
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Depuración corporal total de PBF-509 después de la administración extravascular "Cl/F"
Periodo de tiempo: 8 dias
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El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en el aclaramiento total aparente del fármaco en plasma o suero después de la administración oral. "Cl/F" se dará en unidades de volumen/tiempo o volumen/tiempo/kg. |
8 dias
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El índice de acumulación PBF 509 "Rac"
Periodo de tiempo: 8 dias
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El parámetro se calculará a partir de muestras de plasma recogidas los días 1 y 8 después de la administración del fármaco. Consistirá en la relación de acumulación calculada a partir de Cmax,ss en estado estacionario y Cmax después de una dosis única. |
8 dias
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Eficacia medida por la tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: 3 años
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ORR: la respuesta y la progresión se evaluarán en este estudio utilizando los nuevos criterios internacionales propuestos por la guía revisada de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.1). ORR se define como respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada según RECIST v1.1 modificado. |
3 años
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Eficacia medida por la tasa de control de la enfermedad (DCR)
Periodo de tiempo: 3 años
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La tasa de control de la enfermedad (DCR) se estimará considerando las siguientes variables: Respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) y enfermedad estable (SD) como se describe en la guía Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.1). Estas variables se evaluarán en base a métodos de evaluación basados en imágenes como la radiografía de tórax, la tomografía computarizada (TC) convencional y la resonancia magnética (RM) que se realizarán cada 2 ciclos de 28 días de administración. |
3 años
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Eficacia medida por la duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: 3 años
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La duración de la respuesta (DoR) se define como la duración desde la primera documentación de OR hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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3 años
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Eficacia medida por la supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 3 años
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La supervivencia libre de progresión (PFS) se medirá desde el inicio del tratamiento hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
Para los sujetos que están vivos y sin progresión en el momento del corte de datos para el análisis, la SLP se censurará en la última fecha de evaluación del tumor.
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3 años
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Eficacia medida por la supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 3 años
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La supervivencia global (SG) se determinará como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el fallecimiento por cualquier causa.
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Alberto Chiappori, MD, Moffitt Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
- Randomized, Double Blind, Placebo Controlled "first in-human" Study to Assess the Safety and Tolerability of Single Ascending Oral Doses of PBF-509 in Male Healthy Volunteers"
- Randomized, double blind, placebo controlled, parallel groups study to assess the safety, tolerability and pharmacokinetic profile of PBF-509 (80 mg, 160 mg and 240 mg) after multiple oral doses" in healthy volunteers"
Fechas de registro del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Espartalizumab
Otros números de identificación del estudio
- MC18321
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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